Role of the septin cytoskeleton in bronchial Pseudomonas aeruginosa infections in cystic fibrosis
Rôle du cytosquelette de septines dans les infections bronchiques à Pseudomonas aeruginosa dans le contexte de la mucoviscidose
Résumé
Bronchial epithelial cells form a physical barrier against inhaled pathogenic microorganisms and coordinate the immune responses of the lung. However, in the context of cystic fibrosis (CF), impairment of the mucociliary clearance process and the immune response favours colonisation of patients' bronchi by the bacterium Pseudomonas aeruginosa. The repetition of infection/inflammation cycles induces lesions in this bronchial epithelium, leading to a decline in patients' respiratory function, the leading cause of patient mortality. It is therefore crucial today to identify new molecular cellular players involved in the host response. In this study, we focused on the septin cytoskeleton (SEPT) which has been shown to be important in host-pathogen interactions and in the maintenance of barrier function. We first demonstrated the central role of SEPT7 in the maintenance of the SEPT cytoskeleton. But also, for the formation of cage-like structures around intracellular P. aeruginosa. We have also shown that SEPT2, SEPT7 and SEPT9 are involved in the response of the bronchial epithelium to infections. They participate in a process aimed at limiting the number of intracellular P. aeruginosa and modulate IL-6 cytokine secretion following infection by this pathogen. However, this SEPT-dependent response is impaired in the CF context, which could explain the persistence of P. aeruginosa infections in the pathology. Finally, we observed that pre-treatment with CFTR modulators did not restore these processes, suggesting that the CFTR protein is not directly involved. A better understanding of the role played by the SEPT cytoskeleton in the response of the bronchial epithelium to CF and non-CF infections could lead to the development of new therapeutic approaches to combat pathogens such as P. aeruginosa.
Les cellules épithéliales bronchiques forment une barrière physique contre les microorganismes pathogènes inhalés et coordonnent les réponses immunitaires du poumon. Toutefois dans le contexte de la mucoviscidose (CF), l'altération du processus de clairance mucociliaire et de la réponse immunitaire favorise la colonisation des bronches des patients par la bactérie Pseudomonas aeruginosa. La répétition des cycles d'infection/inflammation va induire des lésions de cet épithélium bronchique mener à un déclin de la fonction respiratoire des patients, première cause de mortalité des patients. Il est donc aujourd'hui crucial d'identifier de nouveaux acteurs moléculaires cellulaires impliqués dans la réponse de l'hôte. Dans cette étude, nous nous sommes intéressés au cytosquelette de septines (SEPT) qui a été montré comme important dans les interactions hôte-pathogène et dans le maintien de la fonction de barrière. Nous avons tout d'abord montré le rôle central de la SEPT7 pour le maintien du cytosquelette de SEPT. Mais également pour la formation de structures en forme de cage autour de P. aeruginosa intracellulaire. Nous avons également montré que les SEPT2, SEPT7 et SEPT9 étaient impliquées dans la réponse de l'épithélium bronchique face aux infections. Elles participent à un processus visant à limiter le nombre de P. aeruginosa intracellulaires et modulent également la sécrétion de cytokine IL-6 subséquente à l'infection par ce pathogène. Toutefois, cette réponse SEPT-dépendante est altéré en contexte CF ce qui pourrait expliquer la persistance des infections par P. aeruginosa dans la pathologie. Enfin, nous avons observé que le prétraitement avec les modulateurs de CFTR de restaurait pas ces processus suggérant que la protéine CFTR n'est pas directement impliquée. Une meilleure compréhension du rôle joué par le cytosquelette de SEPT dans la réaction de l'épithélium bronchique aux infections CF et non-CF permettrait de développer de nouvelles voies thérapeutiques de lutte contre des pathogènes tels que P. aeruginosa.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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