A Recurrent Missense Variant in AP2M1 Impairs Clathrin-Mediated Endocytosis and Causes Developmental and Epileptic Encephalopathy
Ingo Helbig
(1, 2, 3)
,
Tania Lopez-Hernandez
(4)
,
Oded Shor
(5)
,
Peter Galer
(1)
,
Shiva Ganesan
(1)
,
Manuela Pendziwiat
(6, 2)
,
Annika Rademacher
(2)
,
Colin Ellis
(3)
,
Nadja Hümpfer
(4)
,
Niklas Schwarz
(7)
,
Simone Seiffert
(7)
,
Joseph Peeden
,
Joseph Shen
(8)
,
Katalin Štěrbová
(9)
,
Trine Bjørg Hammer
,
Rikke Møller
(10)
,
Deepali Shinde
(11)
,
Sha Tang
(11)
,
Lacey Smith
(12)
,
Annapurna Poduri
(13, 14)
,
Roland Krause
(15)
,
Felix Benninger
(5)
,
Katherine Helbig
(1)
,
Volker Haucke
(4)
,
Yvonne Weber
(7, 16)
,
Rudi Balling
,
Nina Barisic
,
Stéphanie Baulac
(17)
,
Hande Caglayan
,
Dana Craiu
,
Peter de Jonghe
,
Christel Depienne
(17)
,
Renzo Guerrini
,
Helle Hjalgrim
,
Dorota Hoffman-Zacharska
,
Johanna Jähn
,
Karl Martin Klein
,
Bobby P.C. Koeleman
,
Vladimir Komarek
,
Eric Leguern
(17)
,
Anna-Elina Lehesjoki
,
Johannes Lemke
,
Holger Lerche
,
Tarja Linnankivi
,
Carla Marini
,
Patrick May
,
Hiltrud Muhle
,
Deb Pal
,
Aarno Palotie
,
Felix Rosenow
,
Susanne Schubert-Bast
,
Kaja Selmer
,
Jose Serratosa
,
Sanjay Sisodiya
,
Ulrich Stephani
,
Pasquale Striano
,
Arvid Suls
,
Tiina Talvik
,
Sarah von Spiczak
,
Sarah Weckhuysen
,
Federico Zara
,
Paul Avillach
,
Anna Bartels
,
Sawona Biswas
,
Florence Bourgeois
,
Batsal Devkota
,
Tracy Glauser
,
Barbara Hallinan
,
Allison Heath
,
Joel Hirschhorn
,
Judson Kilbourn
,
Sek Won Kong
,
Ian Krantz
,
In-Hee Lee
,
Kenneth Mandl
,
Eric Marsh
,
Kristen Sund
,
Deanne Taylor
,
Peter White
,
Rudi Balling
,
Nina Barisic
,
Stéphanie Baulac
,
Hande Caglayan
,
Dana Craiu
,
Peter De Jonghe
,
Christel Depienne
,
Renzo Guerrini
,
Helle Hjalgrim
,
Dorota Hoffman-Zacharska
,
Johanna Jähn
,
Karl Martin Klein
,
Bobby P.C. Koeleman
,
Vladimir Komarek
,
Eric Leguern
,
Anna-Elina Lehesjoki
,
Johannes R. Lemke
,
Holger Lerche
,
Tarja Linnankivi
,
Carla Marini
,
Patrick May
,
Hiltrud Muhle
,
Deb K. Pal
,
Aarno Palotie
,
Felix Rosenow
,
Susanne Schubert-Bast
,
Kaja Selmer
,
Jose M. Serratosa
,
Sanjay Sisodiya
,
Ulrich Stephani
,
Pasquale Striano
,
Arvid Suls
,
Tiina Talvik
,
Sarah Von Spiczak
,
Sarah Weckhuysen
,
Federico Zara
,
Paul Avillach
,
Anna Bartels
,
Sawona Biswas
,
Florence Bourgeois
,
Batsal Devkota
,
Tracy Glauser
,
Barbara Hallinan
,
Allison Heath
,
Joel Hirschhorn
,
Judson Kilbourn
,
Sek Won Kong
,
Ian Krantz
,
In-Hee Lee
,
Kenneth D. Mandl
,
Eric Marsh
,
Kristen Sund
,
Deanne Taylor
,
Peter White
1
CHOP -
Children’s Hospital of Philadelphia
2 CAU - Christian-Albrechts-Universität zu Kiel = Christian-Albrechts University of Kiel = Université Christian-Albrechts de Kiel
3 Perelman School of Medicine
4 FMP - Leibniz Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakolgie = Leibniz Institute for Molecular Pharmacology [Berlin, Allemagne]
5 Sackler School of Medicine
6 UKSH - University Medical Center of Schleswig–Holstein = Universitätsklinikum Schleswig-Holstein
7 Hertie Institute for Clinical Brain Research [Tubingen]
8 UC San Francisco - University of California [San Francisco]
9 University Hospital Motol [Prague]
10 SDU - University of Southern Denmark
11 Ambry Genetics [Aliso Viejo, CA, USA]
12 Boston Children's Hospital
13 Boston Children's Hospital
14 HMS - Harvard Medical School [Boston]
15 LCSB - Luxembourg Centre For Systems Biomedicine
16 University of Tübingen
17 ICM - Institut du Cerveau et de la Moëlle Epinière = Brain and Spine Institute
2 CAU - Christian-Albrechts-Universität zu Kiel = Christian-Albrechts University of Kiel = Université Christian-Albrechts de Kiel
3 Perelman School of Medicine
4 FMP - Leibniz Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakolgie = Leibniz Institute for Molecular Pharmacology [Berlin, Allemagne]
5 Sackler School of Medicine
6 UKSH - University Medical Center of Schleswig–Holstein = Universitätsklinikum Schleswig-Holstein
7 Hertie Institute for Clinical Brain Research [Tubingen]
8 UC San Francisco - University of California [San Francisco]
9 University Hospital Motol [Prague]
10 SDU - University of Southern Denmark
11 Ambry Genetics [Aliso Viejo, CA, USA]
12 Boston Children's Hospital
13 Boston Children's Hospital
14 HMS - Harvard Medical School [Boston]
15 LCSB - Luxembourg Centre For Systems Biomedicine
16 University of Tübingen
17 ICM - Institut du Cerveau et de la Moëlle Epinière = Brain and Spine Institute
Joseph Peeden
- Fonction : Auteur
Trine Bjørg Hammer
- Fonction : Auteur
Rudi Balling
- Fonction : Auteur
Nina Barisic
- Fonction : Auteur
Hande Caglayan
- Fonction : Auteur
Dana Craiu
- Fonction : Auteur
Peter de Jonghe
- Fonction : Auteur
Renzo Guerrini
- Fonction : Auteur
Helle Hjalgrim
- Fonction : Auteur
Dorota Hoffman-Zacharska
- Fonction : Auteur
Johanna Jähn
- Fonction : Auteur
Karl Martin Klein
- Fonction : Auteur
Bobby P.C. Koeleman
- Fonction : Auteur
Vladimir Komarek
- Fonction : Auteur
Anna-Elina Lehesjoki
- Fonction : Auteur
Johannes Lemke
- Fonction : Auteur
Holger Lerche
- Fonction : Auteur
Tarja Linnankivi
- Fonction : Auteur
Carla Marini
- Fonction : Auteur
Patrick May
- Fonction : Auteur
Hiltrud Muhle
- Fonction : Auteur
Deb Pal
- Fonction : Auteur
Aarno Palotie
- Fonction : Auteur
Felix Rosenow
- Fonction : Auteur
Susanne Schubert-Bast
- Fonction : Auteur
Kaja Selmer
- Fonction : Auteur
Jose Serratosa
- Fonction : Auteur
Sanjay Sisodiya
- Fonction : Auteur
Ulrich Stephani
- Fonction : Auteur
Pasquale Striano
- Fonction : Auteur
Arvid Suls
- Fonction : Auteur
Tiina Talvik
- Fonction : Auteur
Sarah von Spiczak
- Fonction : Auteur
Sarah Weckhuysen
- Fonction : Auteur
Federico Zara
- Fonction : Auteur
Paul Avillach
- Fonction : Auteur
Anna Bartels
- Fonction : Auteur
Sawona Biswas
- Fonction : Auteur
Florence Bourgeois
- Fonction : Auteur
Batsal Devkota
- Fonction : Auteur
Tracy Glauser
- Fonction : Auteur
Barbara Hallinan
- Fonction : Auteur
Allison Heath
- Fonction : Auteur
Joel Hirschhorn
- Fonction : Auteur
Judson Kilbourn
- Fonction : Auteur
Sek Won Kong
- Fonction : Auteur
Ian Krantz
- Fonction : Auteur
In-Hee Lee
- Fonction : Auteur
Kenneth Mandl
- Fonction : Auteur
Eric Marsh
- Fonction : Auteur
Kristen Sund
- Fonction : Auteur
Deanne Taylor
- Fonction : Auteur
Peter White
- Fonction : Auteur
Rudi Balling
- Fonction : Auteur
Nina Barisic
- Fonction : Auteur
Stéphanie Baulac
- Fonction : Auteur
Hande Caglayan
- Fonction : Auteur
Dana Craiu
- Fonction : Auteur
Peter De Jonghe
- Fonction : Auteur
Christel Depienne
- Fonction : Auteur
Renzo Guerrini
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Helle Hjalgrim
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Dorota Hoffman-Zacharska
- Fonction : Auteur
Johanna Jähn
- Fonction : Auteur
Karl Martin Klein
- Fonction : Auteur
Bobby P.C. Koeleman
- Fonction : Auteur
Vladimir Komarek
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Eric Leguern
- Fonction : Auteur
Anna-Elina Lehesjoki
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Johannes R. Lemke
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Holger Lerche
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Tarja Linnankivi
- Fonction : Auteur
Carla Marini
- Fonction : Auteur
Patrick May
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Hiltrud Muhle
- Fonction : Auteur
Deb K. Pal
- Fonction : Auteur
Aarno Palotie
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Felix Rosenow
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Susanne Schubert-Bast
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Kaja Selmer
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Jose M. Serratosa
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Sanjay Sisodiya
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Ulrich Stephani
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Pasquale Striano
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Arvid Suls
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Tiina Talvik
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Sarah Von Spiczak
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Sarah Weckhuysen
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Federico Zara
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Paul Avillach
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Anna Bartels
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Sawona Biswas
- Fonction : Auteur
Florence Bourgeois
- Fonction : Auteur
Batsal Devkota
- Fonction : Auteur
Tracy Glauser
- Fonction : Auteur
Barbara Hallinan
- Fonction : Auteur
Allison Heath
- Fonction : Auteur
Joel Hirschhorn
- Fonction : Auteur
Judson Kilbourn
- Fonction : Auteur
Sek Won Kong
- Fonction : Auteur
Ian Krantz
- Fonction : Auteur
In-Hee Lee
- Fonction : Auteur
Kenneth D. Mandl
- Fonction : Auteur
Eric Marsh
- Fonction : Auteur
Kristen Sund
- Fonction : Auteur
Deanne Taylor
- Fonction : Auteur
Peter White
- Fonction : Auteur
Résumé
The developmental and epileptic encephalopathies (DEEs) are heterogeneous disorders with a strong genetic contribution, but the underlying genetic etiology remains unknown in a significant proportion of individuals. To explore whether statistical support for genetic etiologies can be generated on the basis of phenotypic features, we analyzed whole-exome sequencing data and phenotypic similarities by using Human Phenotype Ontology (HPO) in 314 individuals with DEEs. We identified a de novo c.508C>T (p.Arg170Trp) variant in AP2M1 in two individuals with a phenotypic similarity that was higher than expected by chance (p = 0.003) and a phenotype related to epilepsy with myoclonic-atonic seizures. We subsequently found the same de novo variant in two individuals with neurodevelopmental disorders and generalized epilepsy in a cohort of 2,310 individuals who underwent diagnostic whole-exome sequencing. AP2M1 encodes the μ-subunit of the adaptor protein complex 2 (AP-2), which is involved in clathrin-mediated endocytosis (CME) and synaptic vesicle recycling. Modeling of protein dynamics indicated that the p.Arg170Trp variant impairs the conformational activation and thermodynamic entropy of the AP-2 complex. Functional complementation of both the μ-subunit carrying the p.Arg170Trp variant in human cells and astrocytes derived from AP-2μ conditional knockout mice revealed a significant impairment of CME of transferrin. In contrast, stability, expression levels, membrane recruitment, and localization were not impaired, suggesting a functional alteration of the AP-2 complex as the underlying disease mechanism. We establish a recurrent pathogenic variant in AP2M1 as a cause of DEEs with distinct phenotypic features, and we implicate dysfunction of the early steps of endocytosis as a disease mechanism in epilepsy.