DCLK3 (Doublecortin-like kinase 3) is a kinase preferentially expressed in neurons. Dclk3 variants are risk factors for psychiatric disorders and brain alterations linked to age-related mild cognitive impairment, suggesting this kinase could be important to cognition. However, the physiological role of DCLK3 remains unknown. Here, we generated and characterized mice with constitutive or brain-region specific Dclk3 knockout. We found that constitutive pan-deletion of Dclk3 is associated with an anxiety phenotype in male, associated with changes in brain metabolites in absence of major neuroanatomical alterations, motor or memory deficits. Moreover, virally mediated loco-regional conditional Dclk3 knockout in the dorsal hippocampus of adult mice led to spatial memory deficits and transcriptomic changes, characterized by increased expression of α2, β1, and β2 subunits of the GABAA receptor, down-regulation of neuronal activity-regulated genes such as the immediate early genes (e.g. Egr1, Fos, Per1 and Nr4r1), and transcriptional regulator-activity enriched in polycomb-repressive complexes (PRC). These new data reveal that Dclk3 modulates behavior and cognition in association with transcriptomic changes in the hippocampus, providing direct physiological evidence that this kinase is involved in synaptic plasticity, consistent with its crucial role in neurodegenerative and psychiatric diseases.

DCLK3 (Doublecortin-like kinase 3) est une kinase préférentiellement exprimée dans les neurones. Les variants de DCLK3 sont des facteurs de risque de troubles psychiatriques et d'altérations cérébrales liés à une déficience cognitive légère liée à l'âge, suggérant que cette kinase pourrait être importante pour la cognition. Cependant, le rôle physiologique de DCLK3 reste inconnu. Ici, nous avons généré et caractérisé des souris avec un "knockout" constitutif ou spécifique à une région cérébrale du gène Dclk3. Nous avons constaté que la pan-délétion constitutive de Dclk3 est associée à un phénotype d'anxiété chez les mâles, associé à des changements dans les métabolites cérébraux en l'absence d'altérations neuroanatomiques majeures, de déficits moteurs ou de mémoire. De plus, l'inactivation virale de Dclk3 dans l'hippocampe dorsal de souris adultes a entraîné des déficits de la mémoire spatiale et des modifications transcriptomiques, caractérisées par une expression accrue des sous-unités α2, β1 et β2 du récepteur GABAA, une régulation négative des gènes régulés par l'activité neuronale tels que les gènes précoces immédiats (par exemple Egr1, Fos, Per1 et Nr4r1) et une activité régulatrice transcriptionnelle enrichie dans les complexes polycomb-répressifs (PRC). Ces nouvelles données révèlent que Dclk3 module le comportement et la cognition en association avec des modifications transcriptomiques dans l'hippocampe, fournissant une preuve physiologique directe que cette kinase est impliquée dans la plasticité synaptique, ce qui est cohérent avec son rôle crucial dans les maladies neurodégénératives et psychiatriques.