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Article Dans Une Revue Nature Année : 2020

Transcript expression-aware annotation improves rare variant interpretation

Beryl Cummings , Konrad Karczewski , Jack Kosmicki , Eleanor Seaby , Nicholas Watts , Moriel Singer-Berk , Jonathan Mudge , Juha Karjalainen , F. Kyle Satterstrom , Anne O’donnell-Luria , Timothy Poterba , Cotton Seed , Matthew Solomonson , Jessica Alföldi , Jessica Alföldi , Irina Armean , Eric Banks , Louis Bergelson , Kristian Cibulskis , Ryan Collins , Kristen Connolly , Miguel Covarrubias , Beryl Cummings , Mark Daly , Stacey Donnelly , Yossi Farjoun , Steven Ferriera , Laurent Francioli , Stacey Gabriel , Laura Gauthier , Jeff Gentry , Namrata Gupta , Thibault Jeandet , Diane Kaplan , Konrad Karczewski , Kristen Laricchia , Christopher Llanwarne , Eric Minikel , Ruchi Munshi , Benjamin Neale , Sam Novod , Anne O’donnell-Luria , Nikelle Petrillo , Timothy Poterba , David Roazen , Valentin Ruano-Rubio , Andrea Saltzman , Kaitlin Samocha , Molly Schleicher , Cotton Seed , Matthew Solomonson , Jose Soto , Grace Tiao , Kathleen Tibbetts , Charlotte Tolonen , Christopher Vittal , Gordon Wade , Arcturus Wang , Qingbo Wang , James Ware , Nicholas Watts , Ben Weisburd , Nicola Whiffin , Carlos Salinas , Tariq Ahmad , Christine Albert , Diego Ardissino , Gil Atzmon , John Barnard , Laurent Beaugerie , Emelia Benjamin , Michael Boehnke , Lori Bonnycastle , Erwin Bottinger , Donald Bowden , Matthew Bown , John Chambers , Juliana Chan , Daniel Chasman , Judy Cho , Mina Chung , Bruce Cohen , Adolfo Correa , Dana Dabelea , Mark Daly , Dawood Darbar , Ravindranath Duggirala , Josée Dupuis , Patrick Ellinor , Roberto Elosua , Jeanette Erdmann , Tõnu Esko , Martti Färkkilä , Jose Florez , Andre Franke , Gad Getz , Benjamin Glaser , Stephen Glatt , David Goldstein , Clicerio Gonzalez , Leif Groop , Christopher Haiman , Craig Hanis , Matthew Harms , Mikko Hiltunen , Matti Holi , Christina Hultman , Mikko Kallela , Jaakko Kaprio , Sekar Kathiresan , Bong-Jo Kim , Young Jin Kim , George Kirov , Jaspal Kooner , Seppo Koskinen , Harlan Krumholz , Subra Kugathasan , Soo Heon Kwak , Markku Laakso , Terho Lehtimäki , Ruth Loos , Steven Lubitz , Ronald Ma , Daniel Macarthur , Jaume Marrugat , Kari Mattila , Steven Mccarroll , Mark Mccarthy , Dermot Mcgovern , Ruth Mcpherson , James Meigs , Olle Melander , Andres Metspalu , Benjamin Neale , Peter Nilsson , Michael O’donovan , Dost Ongur , Lorena Orozco , Michael Owen , Colin Palmer , Aarno Palotie , Kyong Soo Park , Carlos Pato , Ann Pulver , Nazneen Rahman , Anne Remes , John Rioux , Samuli Ripatti , Dan Roden , Danish Saleheen , Veikko Salomaa , Nilesh Samani , Jeremiah Scharf , Heribert Schunkert , Moore Shoemaker , Pamela Sklar , Hilkka Soininen , Harry Sokol (1) , Tim Spector , Patrick Sullivan , Jaana Suvisaari , E. Shyong Tai , Yik Ying Teo , Tuomi Tiinamaija , Ming Tsuang , Dan Turner , Teresa Tusie-Luna , Erkki Vartiainen , Marquis Vawter , James Ware , Hugh Watkins , Rinse Weersma , Maija Wessman , James Wilson , Ramnik Xavier , Mark Daly , Daniel Macarthur
Beryl Cummings
Konrad Karczewski
Jack Kosmicki
  • Fonction : Auteur
Eleanor Seaby
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Nicholas Watts
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Moriel Singer-Berk
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Jonathan Mudge
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Juha Karjalainen
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F. Kyle Satterstrom
Anne O’donnell-Luria
Timothy Poterba
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Cotton Seed
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Matthew Solomonson
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Jessica Alföldi
Jessica Alföldi
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Irina Armean
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Louis Bergelson
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Kristian Cibulskis
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Ryan Collins
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Kristen Connolly
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Beryl Cummings
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Konrad Karczewski
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Kristen Laricchia
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Moore Shoemaker
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Yik Ying Teo
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Tuomi Tiinamaija
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Ming Tsuang
  • Fonction : Auteur
Dan Turner
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Teresa Tusie-Luna
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Erkki Vartiainen
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Marquis Vawter
  • Fonction : Auteur
James Ware
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Hugh Watkins
  • Fonction : Auteur
Rinse Weersma
  • Fonction : Auteur
Maija Wessman
  • Fonction : Auteur
James Wilson
  • Fonction : Auteur
Ramnik Xavier
  • Fonction : Auteur
Mark Daly
Daniel Macarthur

Résumé

Abstract The acceleration of DNA sequencing in samples from patients and population studies has resulted in extensive catalogues of human genetic variation, but the interpretation of rare genetic variants remains problematic. A notable example of this challenge is the existence of disruptive variants in dosage-sensitive disease genes, even in apparently healthy individuals. Here, by manual curation of putative loss-of-function (pLoF) variants in haploinsufficient disease genes in the Genome Aggregation Database (gnomAD) 1 , we show that one explanation for this paradox involves alternative splicing of mRNA, which allows exons of a gene to be expressed at varying levels across different cell types. Currently, no existing annotation tool systematically incorporates information about exon expression into the interpretation of variants. We develop a transcript-level annotation metric known as the ‘proportion expressed across transcripts’, which quantifies isoform expression for variants. We calculate this metric using 11,706 tissue samples from the Genotype Tissue Expression (GTEx) project 2 and show that it can differentiate between weakly and highly evolutionarily conserved exons, a proxy for functional importance. We demonstrate that expression-based annotation selectively filters 22.8% of falsely annotated pLoF variants found in haploinsufficient disease genes in gnomAD, while removing less than 4% of high-confidence pathogenic variants in the same genes. Finally, we apply our expression filter to the analysis of de novo variants in patients with autism spectrum disorder and intellectual disability or developmental disorders to show that pLoF variants in weakly expressed regions have similar effect sizes to those of synonymous variants, whereas pLoF variants in highly expressed exons are most strongly enriched among cases. Our annotation is fast, flexible and generalizable, making it possible for any variant file to be annotated with any isoform expression dataset, and will be valuable for the genetic diagnosis of rare diseases, the analysis of rare variant burden in complex disorders, and the curation and prioritization of variants in recall-by-genotype studies.

Dates et versions

hal-04007031 , version 1 (27-02-2023)

Identifiants

Citer

Beryl Cummings, Konrad Karczewski, Jack Kosmicki, Eleanor Seaby, Nicholas Watts, et al.. Transcript expression-aware annotation improves rare variant interpretation. Nature, 2020, 581 (7809), pp.452-458. ⟨10.1038/s41586-020-2329-2⟩. ⟨hal-04007031⟩
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