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Article Dans Une Revue Nature Année : 2020

Evaluating drug targets through human loss-of-function genetic variation

Eric Vallabh Minikel , Konrad Karczewski , Hilary Martin , Beryl Cummings , Nicola Whiffin , Daniel Rhodes , Jessica Alföldi , Richard Trembath , David van Heel , Mark Daly , Jessica Alföldi , Irina Armean , Eric Banks , Louis Bergelson , Kristian Cibulskis , Ryan Collins , Kristen Connolly , Miguel Covarrubias , Beryl Cummings , Mark Daly , Stacey Donnelly , Yossi Farjoun , Steven Ferriera , Laurent Francioli , Stacey Gabriel , Laura Gauthier , Jeff Gentry , Namrata Gupta , Thibault Jeandet , Diane Kaplan , Konrad Karczewski , Kristen Laricchia , Christopher Llanwarne , Eric Minikel , Ruchi Munshi , Benjamin Neale , Sam Novod , Anne O’donnell-Luria , Nikelle Petrillo , Timothy Poterba , David Roazen , Valentin Ruano-Rubio , Andrea Saltzman , Kaitlin Samocha , Molly Schleicher , Cotton Seed , Matthew Solomonson , Jose Soto , Grace Tiao , Kathleen Tibbetts , Charlotte Tolonen , Christopher Vittal , Gordon Wade , Arcturus Wang , Qingbo Wang , James Ware , Nicholas Watts , Ben Weisburd , Nicola Whiffin , Carlos Aguilar Salinas , Tariq Ahmad , Christine Albert , Diego Ardissino , Gil Atzmon , John Barnard , Laurent Beaugerie , Emelia Benjamin , Michael Boehnke , Lori Bonnycastle , Erwin Bottinger , Donald Bowden , Matthew Bown , John Chambers , Juliana Chan , Daniel Chasman , Judy Cho , Mina Chung , Bruce Cohen , Adolfo Correa , Dana Dabelea , Mark Daly , Dawood Darbar , Ravindranath Duggirala , Josée Dupuis , Patrick Ellinor , Roberto Elosua , Jeanette Erdmann , Tõnu Esko , Martti Färkkilä , Jose Florez , Andre Franke , Gad Getz , Benjamin Glaser , Stephen Glatt , David Goldstein , Clicerio Gonzalez , Leif Groop , Christopher Haiman , Craig Hanis , Matthew Harms , Mikko Hiltunen , Matti Holi , Christina Hultman , Mikko Kallela , Jaakko Kaprio , Sekar Kathiresan , Bong-Jo Kim , Young Jin Kim , George Kirov , Jaspal Kooner , Seppo Koskinen , Harlan Krumholz , Subra Kugathasan , Soo Heon Kwak , Markku Laakso , Terho Lehtimäki , Ruth Loos , Steven Lubitz , Ronald Ma , Daniel Macarthur , Jaume Marrugat , Kari Mattila , Steven Mccarroll , Mark Mccarthy , Dermot Mcgovern , Ruth Mcpherson , James Meigs , Olle Melander , Andres Metspalu , Benjamin Neale , Peter Nilsson , Michael O’donovan , Dost Ongur , Lorena Orozco , Michael Owen , Colin Palmer , Aarno Palotie , Kyong Soo Park , Carlos Pato , Ann Pulver , Nazneen Rahman , Anne Remes , John Rioux , Samuli Ripatti , Dan Roden , Danish Saleheen , Veikko Salomaa , Nilesh Samani , Jeremiah Scharf , Heribert Schunkert , Moore Shoemaker , Pamela Sklar , Hilkka Soininen , Harry Sokol (1) , Tim Spector , Patrick Sullivan , Jaana Suvisaari , E. Shyong Tai , Yik Ying Teo , Tuomi Tiinamaija , Ming Tsuang , Teresa Dan Turner , Teresa Tusie-Luna , Erkki Vartiainen , Marquis Vawter , James. Ware , Hugh Watkins , Rinse Weersma , Maija Wessman , James Wilson , Ramnik Xavier , Stuart Schreiber , Daniel Macarthur
Eric Vallabh Minikel
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Konrad Karczewski
Hilary Martin
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Beryl Cummings
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Nicola Whiffin
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Daniel Rhodes
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Jessica Alföldi
Richard Trembath
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David van Heel
Mark Daly
Jessica Alföldi
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Irina Armean
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Eric Banks
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Louis Bergelson
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Kristian Cibulskis
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Ryan Collins
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Kristen Connolly
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Miguel Covarrubias
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Beryl Cummings
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Mark Daly
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Yossi Farjoun
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Namrata Gupta
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Diane Kaplan
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Konrad Karczewski
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Kristen Laricchia
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Christopher Llanwarne
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Eric Minikel
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Ruchi Munshi
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Cotton Seed
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Erkki Vartiainen
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James. Ware
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Hugh Watkins
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Rinse Weersma
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Maija Wessman
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James Wilson
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Ramnik Xavier
  • Fonction : Auteur
Stuart Schreiber
  • Fonction : Auteur
Daniel Macarthur

Résumé

Abstract Naturally occurring human genetic variants that are predicted to inactivate protein-coding genes provide an in vivo model of human gene inactivation that complements knockout studies in cells and model organisms. Here we report three key findings regarding the assessment of candidate drug targets using human loss-of-function variants. First, even essential genes, in which loss-of-function variants are not tolerated, can be highly successful as targets of inhibitory drugs. Second, in most genes, loss-of-function variants are sufficiently rare that genotype-based ascertainment of homozygous or compound heterozygous ‘knockout’ humans will await sample sizes that are approximately 1,000 times those presently available, unless recruitment focuses on consanguineous individuals. Third, automated variant annotation and filtering are powerful, but manual curation remains crucial for removing artefacts, and is a prerequisite for recall-by-genotype efforts. Our results provide a roadmap for human knockout studies and should guide the interpretation of loss-of-function variants in drug development.

Dates et versions

hal-04007373 , version 1 (28-02-2023)

Identifiants

Citer

Eric Vallabh Minikel, Konrad Karczewski, Hilary Martin, Beryl Cummings, Nicola Whiffin, et al.. Evaluating drug targets through human loss-of-function genetic variation. Nature, 2020, 581 (7809), pp.459-464. ⟨10.1038/s41586-020-2267-z⟩. ⟨hal-04007373⟩
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