Landscape of multi-nucleotide variants in 125,748 human exomes and 15,708 genomes
Qingbo Wang
,
Emma Pierce-Hoffman
,
Beryl Cummings
,
Jessica Alföldi
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Laurent Francioli
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Laura Gauthier
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Andrew Hill
,
Anne O’donnell-Luria
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Irina Armean
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Eric Banks
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Louis Bergelson
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Kristian Cibulskis
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Ryan Collins
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Kristen Connolly
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Miguel Covarrubias
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Mark Daly
,
Stacey Donnelly
,
Yossi Farjoun
,
Steven Ferriera
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Stacey Gabriel
,
Jeff Gentry
,
Namrata Gupta
,
Thibault Jeandet
,
Diane Kaplan
,
Kristen Laricchia
,
Christopher Llanwarne
,
Eric Minikel
,
Ruchi Munshi
,
Benjamin Neale
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Sam Novod
,
Nikelle Petrillo
,
Timothy Poterba
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David Roazen
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Valentin Ruano-Rubio
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Andrea Saltzman
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Kaitlin Samocha
,
Molly Schleicher
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Cotton Seed
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Matthew Solomonson
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Jose Soto
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Grace Tiao
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Kathleen Tibbetts
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Charlotte Tolonen
,
Christopher Vittal
,
Gordon Wade
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Arcturus Wang
,
James Ware
,
Nicholas Watts
,
Ben Weisburd
,
Nicola Whiffin
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Carlos Aguilar Salinas
,
Tariq Ahmad
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Christine Albert
,
Diego Ardissino
,
Gil Atzmon
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John Barnard
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Laurent Beaugerie
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Emelia Benjamin
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Michael Boehnke
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Lori Bonnycastle
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Erwin Bottinger
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Donald Bowden
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Matthew Bown
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John Chambers
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Juliana Chan
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Daniel Chasman
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Judy Cho
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Mina Chung
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Bruce Cohen
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Adolfo Correa
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Dawood Darbar
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Ravindranath Duggirala
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Josée Dupuis
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Patrick Ellinor
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Roberto Elosua
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Jeanette Erdmann
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Tõnu Esko
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Martti Färkkilä
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Jose Florez
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Andre Franke
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Gad Getz
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Benjamin Glaser
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Stephen Glatt
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David Goldstein
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Clicerio Gonzalez
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Leif Groop
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Christopher Haiman
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Craig Hanis
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Matthew Harms
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Mikko Hiltunen
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Matti Holi
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Christina Hultman
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Mikko Kallela
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Jaakko Kaprio
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Sekar Kathiresan
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Bong-Jo Kim
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Young Jin Kim
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George Kirov
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Jaspal Kooner
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Seppo Koskinen
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Harlan Krumholz
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Subra Kugathasan
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Soo Heon Kwak
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Markku Laakso
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Terho Lehtimäki
,
Ruth Loos
,
Steven Lubitz
,
Ronald Ma
,
Jaume Marrugat
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Kari Mattila
,
Steven Mccarroll
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Mark Mccarthy
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Dermot Mcgovern
,
Ruth Mcpherson
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James Meigs
,
Olle Melander
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Andres Metspalu
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Peter Nilsson
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Michael O’donovan
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Dost Ongur
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Lorena Orozco
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Michael Owen
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Colin Palmer
,
Aarno Palotie
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Kyong Soo Park
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Carlos Pato
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Ann Pulver
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Nazneen Rahman
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Anne Remes
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John Rioux
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Samuli Ripatti
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Dan Roden
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Danish Saleheen
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Veikko Salomaa
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Nilesh Samani
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Jeremiah Scharf
,
Heribert Schunkert
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Moore Shoemaker
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Pamela Sklar
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Hilkka Soininen
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Harry Sokol
(1)
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Tim Spector
,
Patrick Sullivan
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Jaana Suvisaari
,
E. Shyong Tai
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Yik Ying Teo
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Tuomi Tiinamaija
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Ming Tsuang
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Dan Turner
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Teresa Tusie-Luna
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Erkki Vartiainen
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Hugh Watkins
,
Rinse Weersma
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Maija Wessman
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James Wilson
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Ramnik Xavier
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Marquis Vawter
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Daniel Macarthur
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- ORCID : 0000-0002-5771-2290
Résumé
Abstract Multi-nucleotide variants (MNVs), defined as two or more nearby variants existing on the same haplotype in an individual, are a clinically and biologically important class of genetic variation. However, existing tools typically do not accurately classify MNVs, and understanding of their mutational origins remains limited. Here, we systematically survey MNVs in 125,748 whole exomes and 15,708 whole genomes from the Genome Aggregation Database (gnomAD). We identify 1,792,248 MNVs across the genome with constituent variants falling within 2 bp distance of one another, including 18,756 variants with a novel combined effect on protein sequence. Finally, we estimate the relative impact of known mutational mechanisms - CpG deamination, replication error by polymerase zeta, and polymerase slippage at repeat junctions - on the generation of MNVs. Our results demonstrate the value of haplotype-aware variant annotation, and refine our understanding of genome-wide mutational mechanisms of MNVs.