Histone H3.3 beyond cancer: Germline mutations in Histone 3 Family 3A and 3B cause a previously unidentified neurodegenerative disorder in 46 patients - Sorbonne Université Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue Science Advances Année : 2020

Histone H3.3 beyond cancer: Germline mutations in Histone 3 Family 3A and 3B cause a previously unidentified neurodegenerative disorder in 46 patients

Laura Bryant , Dong Li , Samuel G Cox , Dylan Marchione , Evan F Joiner , Khadija Wilson , Kevin Janssen , Pearl Lee , Michael E March , Divya Nair , Elliott Sherr , Brieana Fregeau , Klaas J Wierenga , Alexandrea Wadley , Grazia M S Mancini , Nina Powell-Hamilton , Jiddeke van de Kamp , Theresa Grebe , John Dean , Alison Ross , Heather P Crawford , Zoe Powis , Megan T Cho , Marcia C Willing , Linda Manwaring , Rachel Schot , Caroline Nava (1) , Alexandra Afenjar (2) , Davor Lessel , Matias Wagner , Thomas Klopstock , Juliane Winkelmann , Claudia B Catarino , Kyle Retterer , Jane L Schuette , Jeffrey W Innis , Amy Pizzino , Sabine Lüttgen , Jonas Denecke , Tim M Strom , Kristin G Monaghan , Zuo-Fei Yuan , Holly Dubbs , Renee Bend , Jennifer A Lee , Michael J Lyons , Julia Hoefele , Roman Günthner , Heiko Reutter , Boris Keren , Kelly Radtke , Omar Sherbini , Cameron Mrokse , Katherine L Helbig , Sylvie Odent (3) , Benjamin Cogne (4, 5) , Sandra Mercier (4, 5) , Stephane Bezieau (4, 5) , Thomas Besnard (4, 5) , Sebastien Kury (4, 5) , Richard Redon (5) , Karit Reinson , Monica H Wojcik , Katrin Õunap , Pilvi Ilves , A. Micheil Innes , Kristin D Kernohan , Gregory Costain , M. Stephen Meyn , David Chitayat , Elaine Zackai , Anna Lehman , Hilary Kitson , Martin Martin , Julian A Martinez-Agosto , Stan F Nelson , Christina G S Palmer , Jeanette C Papp , Neil H Parker , Janet S Sinsheimer , Eric Vilain , Jijun Wan , Amanda J Yoon , Allison Zheng , Elise Brimble , Giovanni Battista Ferrero , Francesca Clementina Radio , Diana Carli , Sabina Barresi , Alfredo Brusco , Marco Tartaglia , Jennifer Muncy Thomas , Luis Umana , Marjan M Weiss , Garrett Gotway , K E Stuurman , Michelle L Thompson , Kirsty Mcwalter , Constance T R M Stumpel , Servi J C Stevens , Alexander P A Stegmann , Kristian Tveten , Arve Vøllo , Trine Prescott , Christina Fagerberg , Lone Walentin Laulund , Martin J Larsen , Melissa Byler , Robert Roger Lebel , Anna C Hurst , Joy Dean , Samantha A Schrier Vergano , Jennifer Norman , Saadet Mercimek-Andrews , Juanita Neira , Margot I van Allen , Nicola Longo , Elizabeth Sellars , Raymond J Louie , Sara S Cathey , Elly Brokamp , Delphine Heron (1) , Molly Snyder , Adeline Vanderver , Celeste Simon , Xavier de la Cruz , Natália Padilla , J. Gage Crump , Wendy Chung , Benjamin Garcia , Hakon H Hakonarson , Elizabeth J Bhoj
Laura Bryant
Dong Li
Samuel G Cox
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Dylan Marchione
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Evan F Joiner
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Khadija Wilson
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Kevin Janssen
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Pearl Lee
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Michael E March
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Divya Nair
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Elliott Sherr
Brieana Fregeau
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Klaas J Wierenga
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Alexandrea Wadley
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Grazia M S Mancini
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Jiddeke van de Kamp
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John Dean
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Davor Lessel
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Natália Padilla
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J. Gage Crump
Wendy Chung
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Benjamin Garcia
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Hakon H Hakonarson
Elizabeth J Bhoj

Résumé

Although somatic mutations in Histone 3.3 (H3.3) are well-studied drivers of oncogenesis, the role of germline mutations remains unreported. We analyze 46 patients bearing de novo germline mutations in histone 3 family 3A (H3F3A) or H3F3B with progressive neurologic dysfunction and congenital anomalies without malignancies. Molecular modeling of all 37 variants demonstrated clear disruptions in interactions with DNA, other histones, and histone chaperone proteins. Patient histone posttranslational modifications (PTMs) analysis revealed notably aberrant local PTM patterns distinct from the somatic lysine mutations that cause global PTM dysregulation. RNA sequencing on patient cells demonstrated up-regulated gene expression related to mitosis and cell division, and cellular assays confirmed an increased proliferative capacity. A zebrafish model showed craniofacial anomalies and a defect in Foxd3-derived glia. These data suggest that the mechanism of germline mutations are distinct from cancer-associated somatic histone mutations but may converge on control of cell proliferation.
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Laura Bryant, Dong Li, Samuel G Cox, Dylan Marchione, Evan F Joiner, et al.. Histone H3.3 beyond cancer: Germline mutations in Histone 3 Family 3A and 3B cause a previously unidentified neurodegenerative disorder in 46 patients. Science Advances , 2020, 6 (49), ⟨10.1126/sciadv.abc9207⟩. ⟨hal-04504898⟩
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