Abrogation of MAP4K4 protein function causes congenital anomalies in humans and zebrafish - Sorbonne Université Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue Science Advances Année : 2023

Abrogation of MAP4K4 protein function causes congenital anomalies in humans and zebrafish

Victoria Patterson
Farid Ullah
Laura Bryant
John N Griffin
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Alpa Sidhu
Sheila Saliganan
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Mackenzie Blaile
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Margarita S Saenz
Rosemarie Smith
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Sara Ellingwood
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Dorothy K Grange
Xuyun Hu
Maimaiti Mireguli
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Yanfei Luo
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Yiping Shen
Maureen Mulhern
Elaine Zackai
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Alyssa Ritter
Kosaki Izumi
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Julia Hoefele
Matias Wagner
Korbinian M Riedhammer
Barbara Seitz
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Nathaniel H Robin
Dana Goodloe
Boris Keren
Helen Cox
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Joanna Jarvis
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Maja Hempel
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Cynthia Forster Gibson
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Frederic Tran Mau-Them
Antonio Vitobello
Ange-Line Bruel
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Arthur Sorlin
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Sarju Mehta
F. Lucy Raymond
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Kelly Gilmore
Bradford C Powell
Karen Weck
Chumei Li
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Anneke T Vulto-van Silfhout
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Thea Giacomini
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Maria Margherita Mancardi
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Andrea Accogli
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Vincenzo Salpietro
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Federico Zara
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Neeta L Vora
Erica E Davis
Rebecca Burdine
Elizabeth Bhoj
Dong Li
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Kosuke Izumi
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Résumé

We report 21 families displaying neurodevelopmental differences and multiple congenital anomalies while bearing a series of rare variants in mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 4 ( MAP4K4 ). MAP4K4 has been implicated in many signaling pathways including c-Jun N-terminal and RAS kinases and is currently under investigation as a druggable target for multiple disorders. Using several zebrafish models, we demonstrate that these human variants are either loss-of-function or dominant-negative alleles and show that decreasing Map4k4 activity causes developmental defects. Furthermore, MAP4K4 can restrain hyperactive RAS signaling in early embryonic stages. Together, our data demonstrate that MAP4K4 negatively regulates RAS signaling in the early embryo and that variants identified in affected humans abrogate its function, establishing MAP4K4 as a causal locus for individuals with syndromic neurodevelopmental differences.
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Dates et versions

hal-04584665 , version 1 (23-05-2024)

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Citer

Victoria Patterson, Farid Ullah, Laura Bryant, John N Griffin, Alpa Sidhu, et al.. Abrogation of MAP4K4 protein function causes congenital anomalies in humans and zebrafish. Science Advances , 2023, 9 (17), pp.eade0631. ⟨10.1126/sciadv.ade0631⟩. ⟨hal-04584665⟩
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