Determining intracellular targets of antiprion drugs isolated using a yeast-based assay
Identification de cibles intracellulaires de molécules à activité antiprion
Résumé
Prion-based diseases are fatal neurodegenerative disorders for which no efficient treatment is currently available. We focussed our work on the identification of the intracellular biochemical targets of two drugs 6AP and GA, isolated in the laboratory as antiprion drugs using a yeast-based assay to uncover biochemical pathways controlling prion formation. Using both genetic and biochemical approaches, we show an RNA-dependent interaction of 6AP and GA with ribosomes. 6AP and GA specifically inhibit the protein folding activity of the large ribosomal RNA of the large ribosome subunit. We thus propose that the ribosomal RNA protein folding activity is required for prion maintenance. These drugs are also efficient against other protein misfolding diseases: Huntington disease or cystic fibrosis. 6AP and GA could have much wider applications than in prion diseases.
Les maladies à prions sont des maladies neurodégénératives touchant l’homme ainsi que l’animal et dont l’issue est toujours fatale. Notre objectif était d’utiliser la 6AP et le GA, deux drogues antiprion isolées au laboratoire comme des hameçons moléculaires pour identifier leurs cibles cellulaires afin de mieux comprendre leur mode d’action ainsi que les phénomènes de prionisation. Deux criblages, l’un génétique et l’autre biochimique ont révélé que les chaperons de protéines et les ribosomes sont impliqués. Les drogues antiprion testées ciblent spécifiquement la fonction de repliement des protéines portée par le grand ARNr 23S/25S/28S. Ceci suggère que l’activité de chaperon de protéines du grand ARNr est nécessaire pour le maintien et la propagation des prions. Ces molécules semblent aussi être actives contre d’autres maladies liées à des problèmes de repliement et d’agrégation des protéines. Nos molécules ont donc un avenir potentiel dans le traitement de ces maladies.