Analysis of immune-related loci identifies 48 new susceptibility variants for multiple sclerosis
Ashley Beecham
,
Nikolaos Patsopoulos
,
Dionysia Xifara
,
Mary Davis
,
Anu Kemppinen
,
Chris Cotsapas
,
Tejas Shah
,
Chris Spencer
,
David J Booth
(1)
,
An Goris
(2)
,
Annette Oturai
,
Janna Saarela
(3)
,
Bertrand Fontaine
(4)
,
Bernhard Hemmer
,
Claes Martin
,
Frauke Zipp
,
Sandra d'Alfonso
,
Filippo Martinelli-Boneschi
,
Bruce Taylor
,
Hanne Flinstad Harbo
(5)
,
Ingrid Kockum
,
Jan Hillert
,
Tomas Olsson
,
Maria Ban
,
Jorge R Oksenberg
,
Rogier Hintzen
,
Lisa Barcellos
,
Cristina Agliardi
,
Lars Alfredsson
,
Mehdi Alizadeh
,
Carl Anderson
(6)
,
Robert Andrews
,
Helle Bach Søndergaard
,
Amie Baker
,
Gavin Band
(7)
,
Sergio E Baranzini
,
Nadia Barizzone
,
Jeffrey Barrett
(8)
,
Céline Bellenguez
(9)
,
Laura Bergamaschi
(10)
,
Luisa Bernardinelli
,
Achim Berthele
,
Viola Biberacher
,
Thomas Binder
,
Hannah Blackburn
,
Izaura Bomfim
,
Paola Brambilla
,
Simon Broadley
,
Bruno Brochet
(11)
,
Lou Brundin
(12)
,
Dorothea Buck
,
Helmut Butzkueven
,
Stacy J Caillier
,
William Camu
(13)
,
Wassila Carpentier
(14, 15)
,
Paola Cavalla
,
Elisabeth Celius
,
Irène Coman
,
Giancarlo Comi
,
Lucia Corrado
,
Leentje Cosemans
,
Isabelle Cournu-Rebeix
(4)
,
Bruce Cree
,
Daniele Cusi
,
Vincent Damotte
(16)
,
Gilles Defer
(17)
,
Silvia Delgado
,
Panos Deloukas
(8)
,
Alessia Di Sapio
,
Alexander T Dilthey
(7)
,
Peter Donnelly
(18)
,
Bénédicte Dubois
(2)
,
Martin Duddy
,
Sarah Edkins
,
Irina Elovaara
,
Federica Esposito
,
Nikos Evangelou
,
Barnaby Fiddes
,
Judith Field
,
Andre Franke
,
Colin Freeman
,
Irene Frohlich
,
Daniela Galimberti
(19)
,
Christian Gieger
,
Pierre-Antoine Gourraud
(20)
,
Christiane Graetz
,
Andrew Graham
,
Verena Grummel
,
Clara Guaschino
,
Athena Hadjixenofontos
,
Hakon Hakonarson
,
Christopher Halfpenny
,
Gillian Hall
,
Per Hall
(21)
,
Anders Hamsten
,
James Harley
,
Timothy Harrower
,
Clive Hawkins
,
Garrett Hellenthal
(22)
,
Charles Hillier
,
Jeremy Hobart
,
Muni Hoshi
,
Sarah Hunt
,
Maja Jagodic
,
Ilijas Jelčić
,
Angela Jochim
,
Brian Kendall
,
Allan Kermode
,
Trevor Kilpatrick
,
Keijo Koivisto
,
Ioanna Konidari
,
Thomas Korn
,
Helena Kronsbein
,
Cordelia Langford
,
Malin Larsson
,
Mark Lathrop
(23)
,
Christine Lebrun-Frenay
(24)
,
Jeannette Lechner-Scott
,
Michelle Lee
(25)
,
Maurizio Leone
,
Virpi Leppä
,
Giuseppe Liberatore
,
Benedicte Lie
,
Christina Lill
,
Magdalena Lindén
,
Jenny Link
,
Felix Luessi
,
Jan Lycke
,
Fabio Macciardi
(26)
,
Satu Männistö
,
Clara Manrique
,
Roland Martin
,
Vittorio Martinelli
,
Deborah Mason
,
Gordon Mazibrada
,
Cristin Mccabe
,
Inger-Lise Mero
,
Julia Mescheriakova
,
Loukas Moutsianas
,
Kjell-Morten Myhr
,
Guy Nagels
,
Richard Nicholas
,
Petra Nilsson
,
Fredrik Piehl
,
Matti Pirinen
,
Siân Price
,
Hong Quach
,
Mauri Reunanen
,
Wim Robberecht
(2)
,
Neil Robertson
,
Mariaemma Rodegher
,
David Rog
,
Marco Salvetti
,
Nathalie Schnetz-Boutaud
,
Finn Sellebjerg
,
Rebecca Selter
,
Catherine Schaefer
(27)
,
Sandip Shaunak
,
Ling Shen
,
Simon Shields
,
Volker Siffrin
,
Mark Slee
,
Per Soelberg Sorensen
,
Melissa Sorosina
,
Mireia Sospedra
(28)
,
Anne Spurkland
,
Amy Strange
,
Emilie Sundqvist
,
Vincent Thijs
(29)
,
John Thorpe
,
Anna Ticca
,
Pentti Tienari
,
Cornelia M. van Duijn
,
Elizabeth Visser
,
Steve Vucic
,
Helga Westerlind
,
James Wiley
,
Alastair Wilkins
,
James Wilson
(30)
,
Juliane Winkelmann
(31)
,
John Zajicek
,
Eva Zindler
,
Jonathan L. Haines
,
Margaret Pericak-Vance
,
Adrian Ivinson
,
Graeme Stewart
,
David A Hafler
(32)
,
Stephen Hauser
,
Alastair Compston
,
Gil Mcvean
(33)
,
Philip L de Jager
,
Stephen Sawcer
(34)
,
Jacob Mccauley
1
School of Life Sciences
2 KU Leuven - Catholic University of Leuven = Katholieke Universiteit Leuven
3 Profium Oy [Helsinki]
4 ICM - Institut du Cerveau et de la Moëlle Epinière = Brain and Spine Institute
5 Institute of Clinical Medicine [Oslo]
6 MTU - Michigan Technological University
7 The Wellcome Trust Centre for Human Genetics [Oxford]
8 The Wellcome Trust Sanger Institute [Cambridge]
9 Inserm U535 - Génétique épidémiologique et structures des populations humaines
10 UNIROUEN UFR Santé - UNIROUEN - UFR Santé
11 Service de neurologie [Bordeaux]
12 Karolinska Institutet [Stockholm]
13 INM - Institut des Neurosciences de Montpellier
14 P3S - Plateforme Post-génomique de la Pitié-Salpêtrière
15 UPMC - Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 - UFR de Médecine Pierre et Marie Curie
16 CRICM - Centre de Recherche de l'Institut du Cerveau et de la Moelle épinière
17 Service de Neurologie [CHU Caen]
18 Department of Statistics [Oxford]
19 Centro Dino Ferrari [Milano]
20 LEASP - Epidémiologie et Analyses en Santé Publique : risques, maladies chroniques et handicap
21 MEB - Department of Medical Epidemiology and Biostatistics
22 UCL - University College of London [London]
23 Fondation Jean Dausset CEPH
24 CHU Nice - Centre Hospitalier Universitaire de Nice
25 DIT - Dublin Institute of Technology
26 UC Irvine - University of California [Irvine]
27 Kaiser Permanente
28 UZH - Universität Zürich [Zürich] = University of Zurich
29 University Hospitals Leuven [Leuven]
30 Department Biostatistics University of North Carolina
31 Institute of Bioinformatics and Systems Biology [München]
32 YSM - Yale School of Medicine [New Haven, Connecticut]
33 Big Data Institute
34 Department of Clinical Neurosciences [Cambridge]
2 KU Leuven - Catholic University of Leuven = Katholieke Universiteit Leuven
3 Profium Oy [Helsinki]
4 ICM - Institut du Cerveau et de la Moëlle Epinière = Brain and Spine Institute
5 Institute of Clinical Medicine [Oslo]
6 MTU - Michigan Technological University
7 The Wellcome Trust Centre for Human Genetics [Oxford]
8 The Wellcome Trust Sanger Institute [Cambridge]
9 Inserm U535 - Génétique épidémiologique et structures des populations humaines
10 UNIROUEN UFR Santé - UNIROUEN - UFR Santé
11 Service de neurologie [Bordeaux]
12 Karolinska Institutet [Stockholm]
13 INM - Institut des Neurosciences de Montpellier
14 P3S - Plateforme Post-génomique de la Pitié-Salpêtrière
15 UPMC - Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 - UFR de Médecine Pierre et Marie Curie
16 CRICM - Centre de Recherche de l'Institut du Cerveau et de la Moelle épinière
17 Service de Neurologie [CHU Caen]
18 Department of Statistics [Oxford]
19 Centro Dino Ferrari [Milano]
20 LEASP - Epidémiologie et Analyses en Santé Publique : risques, maladies chroniques et handicap
21 MEB - Department of Medical Epidemiology and Biostatistics
22 UCL - University College of London [London]
23 Fondation Jean Dausset CEPH
24 CHU Nice - Centre Hospitalier Universitaire de Nice
25 DIT - Dublin Institute of Technology
26 UC Irvine - University of California [Irvine]
27 Kaiser Permanente
28 UZH - Universität Zürich [Zürich] = University of Zurich
29 University Hospitals Leuven [Leuven]
30 Department Biostatistics University of North Carolina
31 Institute of Bioinformatics and Systems Biology [München]
32 YSM - Yale School of Medicine [New Haven, Connecticut]
33 Big Data Institute
34 Department of Clinical Neurosciences [Cambridge]
Ashley Beecham
- Fonction : Auteur
Nikolaos Patsopoulos
- Fonction : Auteur
Dionysia Xifara
- Fonction : Auteur
Mary Davis
- Fonction : Auteur
Anu Kemppinen
- Fonction : Auteur
Chris Cotsapas
- Fonction : Auteur
Tejas Shah
- Fonction : Auteur
Chris Spencer
- Fonction : Auteur
An Goris
- Fonction : Auteur
- PersonId : 889771
Annette Oturai
- Fonction : Auteur
Bertrand Fontaine
- Fonction : Auteur
- PersonId : 758782
- ORCID : 0000-0003-4449-8683
Bernhard Hemmer
- Fonction : Auteur
- PersonId : 764412
- ORCID : 0000-0001-5985-6784
Claes Martin
- Fonction : Auteur
Frauke Zipp
- Fonction : Auteur
- PersonId : 777923
- ORCID : 0000-0002-1231-1928
Sandra d'Alfonso
- Fonction : Auteur
Filippo Martinelli-Boneschi
- Fonction : Auteur
Bruce Taylor
- Fonction : Auteur
Ingrid Kockum
- Fonction : Auteur
Jan Hillert
- Fonction : Auteur
Tomas Olsson
- Fonction : Auteur
Maria Ban
- Fonction : Auteur
Jorge R Oksenberg
- Fonction : Auteur
Rogier Hintzen
- Fonction : Auteur
Lisa Barcellos
- Fonction : Auteur
Cristina Agliardi
- Fonction : Auteur
- PersonId : 908448
Lars Alfredsson
- Fonction : Auteur
Mehdi Alizadeh
- Fonction : Auteur
Robert Andrews
- Fonction : Auteur
Helle Bach Søndergaard
- Fonction : Auteur
- PersonId : 914659
Amie Baker
- Fonction : Auteur
Sergio E Baranzini
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1048768
Nadia Barizzone
- Fonction : Auteur
- PersonId : 897472
Céline Bellenguez
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1253558
- IdHAL : celine-bellenguez
Luisa Bernardinelli
- Fonction : Auteur
Achim Berthele
- Fonction : Auteur
- PersonId : 800455
- ORCID : 0000-0001-9650-6222
Viola Biberacher
- Fonction : Auteur
Thomas Binder
- Fonction : Auteur
Hannah Blackburn
- Fonction : Auteur
Izaura Bomfim
- Fonction : Auteur
Paola Brambilla
- Fonction : Auteur
Simon Broadley
- Fonction : Auteur
Dorothea Buck
- Fonction : Auteur
Helmut Butzkueven
- Fonction : Auteur
Stacy J Caillier
- Fonction : Auteur
William Camu
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1451232
- ORCID : 0000-0003-1287-7355
- IdRef : 059525037
Wassila Carpentier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 910018
Paola Cavalla
- Fonction : Auteur
- PersonId : 908452
Elisabeth Celius
- Fonction : Auteur
Irène Coman
- Fonction : Auteur
Giancarlo Comi
- Fonction : Auteur
Lucia Corrado
- Fonction : Auteur
- PersonId : 897470
Leentje Cosemans
- Fonction : Auteur
Bruce Cree
- Fonction : Auteur
Daniele Cusi
- Fonction : Auteur
Silvia Delgado
- Fonction : Auteur
Alessia Di Sapio
- Fonction : Auteur
Alexander T Dilthey
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1048378
Bénédicte Dubois
- Fonction : Auteur
- PersonId : 889772
Martin Duddy
- Fonction : Auteur
Sarah Edkins
- Fonction : Auteur
Irina Elovaara
- Fonction : Auteur
Federica Esposito
- Fonction : Auteur
Nikos Evangelou
- Fonction : Auteur
Barnaby Fiddes
- Fonction : Auteur
Judith Field
- Fonction : Auteur
Andre Franke
- Fonction : Auteur
Colin Freeman
- Fonction : Auteur
Irene Frohlich
- Fonction : Auteur
Christian Gieger
- Fonction : Auteur
Pierre-Antoine Gourraud
- Fonction : Auteur
- PersonId : 762977
- ORCID : 0000-0003-1131-9554
- IdRef : 195137280
Christiane Graetz
- Fonction : Auteur
Andrew Graham
- Fonction : Auteur
Verena Grummel
- Fonction : Auteur
Clara Guaschino
- Fonction : Auteur
Athena Hadjixenofontos
- Fonction : Auteur
Hakon Hakonarson
- Fonction : Auteur
- PersonId : 957590
Christopher Halfpenny
- Fonction : Auteur
Gillian Hall
- Fonction : Auteur
Anders Hamsten
- Fonction : Auteur
James Harley
- Fonction : Auteur
Timothy Harrower
- Fonction : Auteur
Clive Hawkins
- Fonction : Auteur
Charles Hillier
- Fonction : Auteur
Jeremy Hobart
- Fonction : Auteur
- PersonId : 897358
Muni Hoshi
- Fonction : Auteur
Sarah Hunt
- Fonction : Auteur
Maja Jagodic
- Fonction : Auteur
Ilijas Jelčić
- Fonction : Auteur
Angela Jochim
- Fonction : Auteur
Brian Kendall
- Fonction : Auteur
Allan Kermode
- Fonction : Auteur
Trevor Kilpatrick
- Fonction : Auteur
Keijo Koivisto
- Fonction : Auteur
Ioanna Konidari
- Fonction : Auteur
Thomas Korn
- Fonction : Auteur
Helena Kronsbein
- Fonction : Auteur
Cordelia Langford
- Fonction : Auteur
Malin Larsson
- Fonction : Auteur
Christine Lebrun-Frenay
- Fonction : Auteur
- PersonId : 770285
- ORCID : 0000-0002-3713-2416
- IdRef : 074517929
Jeannette Lechner-Scott
- Fonction : Auteur
Maurizio Leone
- Fonction : Auteur
- PersonId : 897474
Virpi Leppä
- Fonction : Auteur
Giuseppe Liberatore
- Fonction : Auteur
Benedicte Lie
- Fonction : Auteur
Christina Lill
- Fonction : Auteur
Magdalena Lindén
- Fonction : Auteur
Jenny Link
- Fonction : Auteur
Felix Luessi
- Fonction : Auteur
- PersonId : 800456
- ORCID : 0000-0003-4334-4199
Jan Lycke
- Fonction : Auteur
- PersonId : 800457
- ORCID : 0000-0002-7891-8466
Satu Männistö
- Fonction : Auteur
Clara Manrique
- Fonction : Auteur
Roland Martin
- Fonction : Auteur
Vittorio Martinelli
- Fonction : Auteur
Deborah Mason
- Fonction : Auteur
Gordon Mazibrada
- Fonction : Auteur
Cristin Mccabe
- Fonction : Auteur
Inger-Lise Mero
- Fonction : Auteur
Julia Mescheriakova
- Fonction : Auteur
Loukas Moutsianas
- Fonction : Auteur
Kjell-Morten Myhr
- Fonction : Auteur
Guy Nagels
- Fonction : Auteur
- PersonId : 887915
Richard Nicholas
- Fonction : Auteur
Petra Nilsson
- Fonction : Auteur
Fredrik Piehl
- Fonction : Auteur
Matti Pirinen
- Fonction : Auteur
Siân Price
- Fonction : Auteur
Hong Quach
- Fonction : Auteur
Mauri Reunanen
- Fonction : Auteur
Neil Robertson
- Fonction : Auteur
Mariaemma Rodegher
- Fonction : Auteur
David Rog
- Fonction : Auteur
Marco Salvetti
- Fonction : Auteur
- PersonId : 908450
Nathalie Schnetz-Boutaud
- Fonction : Auteur
Finn Sellebjerg
- Fonction : Auteur
Rebecca Selter
- Fonction : Auteur
Sandip Shaunak
- Fonction : Auteur
Ling Shen
- Fonction : Auteur
Simon Shields
- Fonction : Auteur
Volker Siffrin
- Fonction : Auteur
- PersonId : 800458
- ORCID : 0000-0002-1532-2868
Mark Slee
- Fonction : Auteur
Per Soelberg Sorensen
- Fonction : Auteur
Melissa Sorosina
- Fonction : Auteur
Anne Spurkland
- Fonction : Auteur
Amy Strange
- Fonction : Auteur
Emilie Sundqvist
- Fonction : Auteur
- PersonId : 890304
John Thorpe
- Fonction : Auteur
Anna Ticca
- Fonction : Auteur
Pentti Tienari
- Fonction : Auteur
Cornelia M. van Duijn
- Fonction : Auteur
Elizabeth Visser
- Fonction : Auteur
Steve Vucic
- Fonction : Auteur
Helga Westerlind
- Fonction : Auteur
James Wiley
- Fonction : Auteur
Alastair Wilkins
- Fonction : Auteur
Juliane Winkelmann
- Fonction : Auteur
- PersonId : 912201
John Zajicek
- Fonction : Auteur
Eva Zindler
- Fonction : Auteur
Jonathan L. Haines
- Fonction : Auteur
Margaret Pericak-Vance
- Fonction : Auteur
Adrian Ivinson
- Fonction : Auteur
Graeme Stewart
- Fonction : Auteur
Stephen Hauser
- Fonction : Auteur
- PersonId : 791560
- ORCID : 0000-0002-4932-4001
Alastair Compston
- Fonction : Auteur
Philip L de Jager
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1050263
- ORCID : 0000-0002-8057-2505
- IdRef : 282261222
Jacob Mccauley
- Fonction : Auteur
Résumé
Using the ImmunoChip custom genotyping array, we analyzed 14,498 subjects with multiple sclerosis and 24,091 healthy controls for 161,311 autosomal variants and identified 135 potentially associated regions (P < 1.0 × 10(-4)). In a replication phase, we combined these data with previous genome-wide association study (GWAS) data from an independent 14,802 subjects with multiple sclerosis and 26,703 healthy controls. In these 80,094 individuals of European ancestry, we identified 48 new susceptibility variants (P < 5.0 × 10(-8)), 3 of which we found after conditioning on previously identified variants. Thus, there are now 110 established multiple sclerosis risk variants at 103 discrete loci outside of the major histocompatibility complex. With high-resolution Bayesian fine mapping, we identified five regions where one variant accounted for more than 50% of the posterior probability of association. This study enhances the catalog of multiple sclerosis risk variants and illustrates the value of fine mapping in the resolution of GWAS signals.