Doravirine versus ritonavir-boosted darunavir in antiretroviral-naive adults with HIV-1 (DRIVE-FORWARD): 96-week results of a randomised, double-blind, non-inferiority, phase 3 trial
Jean-Michel Molina
(1, 2)
,
Kathleen Squires
(3, 4)
,
Paul Sax
(5)
,
Pedro Cahn
(6)
,
Johan Lombaard
(7)
,
Edwin Dejesus
(8)
,
Ming-Tain Lai
(3)
,
Anthony Rodgers
(3)
,
Lisa Lupinacci
(3)
,
Sushma Kumar
(3)
,
Peter Sklar
(3)
,
George Hanna
(3)
,
Carey Hwang
(3)
,
Elizabeth Anne Martin
(3)
,
Debbie Hagins
,
Olayemi Osiyemi
,
David James Prelutsky
,
Moti Ramgopal
,
Anthony John Scarsella
,
Robin Dretler
,
Christopher Bettacchi
,
James Sims
,
Patrick Clay
,
Nicholaos Bellos
,
Melanie Thompson
,
Jose Montero
,
Cheryl Mcdonald
,
Catherine Creticos
,
David Shamblaw
,
Miguel Mogyoros
,
Antonio Terrelonge
,
Martin Valdes
,
Karen Tashima
,
William Robbins
,
Franco Antonio Felizarta
,
Richard Elion
,
Jihad Slim
,
Sandra Win
,
Sujata Lalla-Reddy
,
Peter Jerome Ruane
,
Anthony Mills
,
Jerry Cade
,
Craig Dietz
,
David Scott Rubin
,
Cynthia Mayer
,
Juan Carlos Rondon
,
Paul Cook
,
Eric Daar
,
Princy Kumar
,
Susan Swindells
,
Jose Guillermo Castro
,
Ivan Melendez-Rivera
,
Javier Morales-Ramirez
,
Lizette Santiago
,
Jorge Santana-Bagur
,
Marcelo Martins
,
Pedro Enrique Cahn
,
Gustavo Lopardo
,
Norma Porteiro
,
Mark Theo Bloch
,
David Alfred Baker
,
Norman Roth
,
Richard James Moore
,
Robert James Finlayson
,
James Mcmahon
,
Armin Rieger
,
Alexander Zoufaly
,
Sylvia Hartl
,
Robert Zangerle
,
Fiona Smaill
,
Sharon Walmsley
,
Brian Conway
,
Anita Rachlis
,
Graham H.R. Smith
,
Carlos Perez
,
Alejandro Afani
,
Maria Isabel Campos
,
Carolina Eugenia Chahin
,
Marcelo Wolff Reyes
,
Jan Gerstoft
,
Nina Weis
,
Alex Lund Laursen
,
Yazdan Yazdanpanah
,
Laurent Cotte
,
Francois Raffi
,
Philippe Morlat
,
Pierre-Marie Girard
,
Christine Katlama
(9)
,
Juergen Rockstroh
,
Keikawus Arasteh
,
Stefan Esser
,
Albrecht Stoehr
,
Hans-Juergen Stellbrink
,
Matthias Stoll
,
Dirk Schuermann
,
Gerd Faetkenheuer
,
Johannes Bogner
,
Thomas Lutz
,
Axel Baumgarten
,
Hans Jaeger
,
Andrea Gori
,
Gabriel Coltan
,
Felicia Constandis
,
Simona Manuela Erscoiu
,
Liviu-Jany Prisacariu
,
Sorin Rugina
,
Adrian Streinu-Cercel
,
Vadim Valentinovich Pokrovsky
,
Natalia Zakharova
,
Andrey Anatolyevich Shuldyakov
,
Elena Pavlovna Ryamova
,
Valeriy Viktorovich Kulagin
,
Olga Aleksandrovna Tsybakova
,
Elena Orlova-Morozova
,
Firaya Nagimova
,
Evgeniy Voronin
,
Tatyana Evgenyevna Shimonova
,
Oleg Anatolyevich Kozyrev
,
Catherine Orrell
,
Johannes Jurgens Lombaard
,
Marleen de Jager
,
Joaquin Portilla Segorb
,
Josep Mallolas
,
Maria Jesus Perez Elias
,
Josep Gatell
,
Jose Ramon Arribas Lopez
,
Eugenia Negredo Puigmal
,
Daniel Podzamczer Palter
,
Federico Pulido Ortega
,
Jesus Troya Garcia
,
Ignacio de los Santos Gil
,
Juan Berenguer Berenguer
,
Ian Williams
,
Margaret Johnson
,
Gabriel Schembri
,
Amanda Clarke
,
Mark Gompels
,
Julie Meriel Fox
,
Steven John Taylor
,
David Harold Dockrell
,
Stephen Kegg
1
UPD7 -
Université Paris Diderot - Paris 7
2 AP-HP - Hopital Saint-Louis [AP-HP]
3 Merck & Co. Inc - Merck Sharp and Dohme
4 Sidney Kimmel Medical College [Philadelphia]
5 Brigham and Women's Hospital [Boston]
6 Fundación Huésped [Buenos Aires]
7 Josha Research
8 Orlando Immunology Center
9 THERAVIR - Stratégies thérapeutiques contre l'infection VIH et les maladies virales associées [iPLesp]
2 AP-HP - Hopital Saint-Louis [AP-HP]
3 Merck & Co. Inc - Merck Sharp and Dohme
4 Sidney Kimmel Medical College [Philadelphia]
5 Brigham and Women's Hospital [Boston]
6 Fundación Huésped [Buenos Aires]
7 Josha Research
8 Orlando Immunology Center
9 THERAVIR - Stratégies thérapeutiques contre l'infection VIH et les maladies virales associées [iPLesp]
Debbie Hagins
- Fonction : Auteur
Olayemi Osiyemi
- Fonction : Auteur
David James Prelutsky
- Fonction : Auteur
Moti Ramgopal
- Fonction : Auteur
Anthony John Scarsella
- Fonction : Auteur
Robin Dretler
- Fonction : Auteur
Christopher Bettacchi
- Fonction : Auteur
James Sims
- Fonction : Auteur
Patrick Clay
- Fonction : Auteur
Nicholaos Bellos
- Fonction : Auteur
Melanie Thompson
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Jose Montero
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Cheryl Mcdonald
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Catherine Creticos
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David Shamblaw
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Miguel Mogyoros
- Fonction : Auteur
Antonio Terrelonge
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Martin Valdes
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Karen Tashima
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William Robbins
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Franco Antonio Felizarta
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Richard Elion
- Fonction : Auteur
Jihad Slim
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Sujata Lalla-Reddy
- Fonction : Auteur
Peter Jerome Ruane
- Fonction : Auteur
Anthony Mills
- Fonction : Auteur
Jerry Cade
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Craig Dietz
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David Scott Rubin
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Cynthia Mayer
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Paul Cook
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Jose Guillermo Castro
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Ivan Melendez-Rivera
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Javier Morales-Ramirez
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Jorge Santana-Bagur
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Marcelo Martins
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Mark Theo Bloch
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Norman Roth
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Richard James Moore
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James Mcmahon
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Armin Rieger
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Sylvia Hartl
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Robert Zangerle
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Graham H.R. Smith
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Maria Isabel Campos
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Carolina Eugenia Chahin
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Nina Weis
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Pierre-Marie Girard
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- PersonId : 927384
- ORCID : 0000-0002-5093-4800
- IdRef : 033024251
Juergen Rockstroh
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Keikawus Arasteh
- Fonction : Auteur
Stefan Esser
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Albrecht Stoehr
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Hans-Juergen Stellbrink
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Matthias Stoll
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Dirk Schuermann
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Gerd Faetkenheuer
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Johannes Bogner
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Thomas Lutz
- Fonction : Auteur
Axel Baumgarten
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Hans Jaeger
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Andrea Gori
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Gabriel Coltan
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Felicia Constandis
- Fonction : Auteur
Simona Manuela Erscoiu
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Liviu-Jany Prisacariu
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Sorin Rugina
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Adrian Streinu-Cercel
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Vadim Valentinovich Pokrovsky
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Natalia Zakharova
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Andrey Anatolyevich Shuldyakov
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Elena Pavlovna Ryamova
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Valeriy Viktorovich Kulagin
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Olga Aleksandrovna Tsybakova
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Elena Orlova-Morozova
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Firaya Nagimova
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Evgeniy Voronin
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Tatyana Evgenyevna Shimonova
- Fonction : Auteur
Oleg Anatolyevich Kozyrev
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Catherine Orrell
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Johannes Jurgens Lombaard
- Fonction : Auteur
Marleen de Jager
- Fonction : Auteur
Joaquin Portilla Segorb
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Josep Mallolas
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Maria Jesus Perez Elias
- Fonction : Auteur
Josep Gatell
- Fonction : Auteur
Jose Ramon Arribas Lopez
- Fonction : Auteur
Eugenia Negredo Puigmal
- Fonction : Auteur
Daniel Podzamczer Palter
- Fonction : Auteur
Federico Pulido Ortega
- Fonction : Auteur
Jesus Troya Garcia
- Fonction : Auteur
Ignacio de los Santos Gil
- Fonction : Auteur
Juan Berenguer Berenguer
- Fonction : Auteur
Ian Williams
- Fonction : Auteur
Margaret Johnson
- Fonction : Auteur
Gabriel Schembri
- Fonction : Auteur
Amanda Clarke
- Fonction : Auteur
Mark Gompels
- Fonction : Auteur
Julie Meriel Fox
- Fonction : Auteur
Steven John Taylor
- Fonction : Auteur
David Harold Dockrell
- Fonction : Auteur
Stephen Kegg
- Fonction : Auteur
Résumé
Background: Doravirine is a novel, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor that has shown non-inferior efficacy to ritonavir-boosted darunavir, with a superior lipid profile, in adults with HIV who were treatment naive at week 48 in the phase 3 DRIVE-FORWARD trial. Here we present the 96-week data for the study.
Methods: This randomised, controlled, double-blind, multicentre, non-inferiority, phase 3 study was undertaken at 125 clinical centres in 15 countries. Eligible participants were adults (aged ≥18 years) infected with HIV-1 who were naive to antiretroviral therapy, with a plasma HIV-1 RNA concentration of 1000 copies per mL or higher at screening, and no known resistance to any of the study drugs. Participants were randomly assigned (1:1) using an interactive voice and web response system, stratified by baseline HIV-1 RNA concentration and background nucleoside reverse transcriptase inhibitor therapy, to doravirine (100 mg per day) or ritonavir-boosted darunavir (100 mg ritonavir and 800 mg darunavir per day), both with investigator-selected nucleoside reverse transcriptase inhibitors: emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate or abacavir and lamivudine. Participants and investigators were masked to treatment assignment until week 96. The primary efficacy endpoint was the proportion of participants who had a plasma HIV-1 RNA concentration of less than 50 copies per mL at week 48, which has been reported previously. Here we report the key secondary efficacy endpoint of the proportion of participants who achieved this concentration by week 96, assessed in all participants who received at least one dose of any study drug, regardless of whether it was their randomly assigned treatment. We used a US Food and Drug Administration snapshot approach and a margin of 10 percentage points to define the non-inferiority of doravirine to ritonavir-boosted darunavir at 96 weeks. Key safety endpoints were change in fasting serum lipid concentrations, the incidence of adverse events, and time to discontinuation due to an adverse event, assessed in all participants who received at least one dose of any study medication. This study is registered with ClinicalTrials.gov, NCT02275780, and is closed to accrual.
Findings: Between Dec 1, 2014, and Oct 20, 2015, 1027 individuals were screened, of whom 769 participants were randomly assigned to doravirine (n=385) or ritonavir-boosted darunavir (n=384), and 383 in both groups were given at least one dose of their allocated treatment. Most participants were male (645 [84%] of 766) and white (560 [73%]), with a mean age of 35·2 years (SD 10·6). 292 participants in the doravirine group and 273 in the darunavir group completed 96 weeks of treatment. At week 96, a higher proportion of the doravirine group (277 [73%] of 383) achieved an HIV-1 RNA concentration of less than 50 copies per mL than did of the darunavir group (248 [66%] of 383; difference 7·1%, 95% CI 0·5-13·7). Responses were similar regardless of baseline characteristics. Treatment-emergent resistance to any study drug occurred in two (1%) of 383 participants in the doravirine group and one (<1%) of 383 in the ritonavir-boosted darunavir group. Significant differences were seen between treatment groups in mean changes from baseline in LDL cholesterol (-14·6 mg/dL, 95% CI -18·2 to -11·0) and non-HDL cholesterol (-18·4 mg/dL, -22·5 to -14·3). Frequencies of adverse events were similar between groups. No significant treatment difference (log-rank nominal p=0·063) through week 96 was observed in time to discontinuation due to an adverse event. The most common adverse events (week 0-96) were diarrhoea (65 [17%] in the doravirine group vs 91 [24%] in the ritonavir-boosted darunavir group), nausea (45 [12%] vs 52 [14%]), headache (57 [15%] vs 46 [12%]), and upper respiratory tract infection (51 [13%] vs 30 [8%]). Two participants, one in each group, died during treatment; neither death was considered to be related to study medication.
Interpretation: These results through 96 weeks support the efficacy and safety results reported previously for doravirine at 48 weeks, supporting the use of doravirine for the long-term treatment of adults with previously untreated HIV-1 infection.
Funding: Merck.