Clinicogenomic factors of biotherapy immunogenicity in autoimmune disease: A prospective multicohort study of the ABIRISK consortium - Sorbonne Université
Article Dans Une Revue PLoS Medicine Année : 2020

Clinicogenomic factors of biotherapy immunogenicity in autoimmune disease: A prospective multicohort study of the ABIRISK consortium

Signe Hässler (1, 2, 3) , Delphine Bachelet (1, 4) , Julianne Duhazé (1, 5) , Natacha Szely (6) , Aude Gleizes (6, 7) , Salima Hacein-Bey Abina (7, 8) , Orhan Aktas (9) , Michael Auer (10) , Jérôme Avouac (11, 12) , Mary Birchler (13) , Yoram Bouhnik (14, 15) , Olivier Brocq (16) , Dorothea Buck-Martin (17) , Guillaume Cadiot (15, 18) , Franck Carbonnel (15, 19) , Yehuda Chowers (20) , Manuel Comabella (21) , Tobias Derfuss (22, 23) , Niek de Vries (24) , Naoimh Donnellan (25) , Abiba Doukani (26) , Michael Guger (27) , Hans-Peter Hartung (9) , Eva Kubala Havrdova (28, 29) , Bernhard Hemmer (17, 30) , Tom Huizinga (31) , Kathleen Ingenhoven (9) , Poul Erik Hyldgaard-Jensen (32) , Elizabeth Jury (33) , Michael Khalil (34) , Bernd Kieseier (9) , Anna Laurén (35) , Raija Lindberg (22, 23) , Amy Loercher (13) , Enrico Maggi (36, 37) , Jessica Manson (38) , Claudia Mauri (33) , Badreddine Mohand Oumoussa (26) , Xavier Montalban (21, 39, 40) , Maria Nachury (15, 41) , Petra Nytrova (28, 29) , Christophe Richez (42, 43) , Malin Ryner (44) , Finn Sellebjerg (32) , Claudia Sievers-Stober (22, 23) , Dan Sikkema (13) , Martin Soubrier (45) , Sophie Tourdot (6) , Caroline Trang-Poisson (15, 46) , Alessandra Vultaggio (36) , Clemens Warnke (9, 47) , Sebastian Spindeldreher (48, 49) , Pierre Dönnes (50) , Timothy Hickling (51) , Agnès Hincelin Mery (52) , Matthieu Allez (53, 15) , Florian Deisenhammer (10) , Anna Fogdell-Hahn (44) , Xavier Mariette (54) , Marc Pallardy (6) , Philippe Broët (1, 5, 55)
1 CESP - Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations
2 I3 - Immunologie - Immunopathologie - Immunothérapie [CHU Pitié Salpêtrière]
3 CIC-BTi - Centre d'investigation clinique Biothérapie [CHU Pitié-Salpêtrière]
4 IMEA - Institut de médecine et d'épidémiologie appliquée [AP-HP Hôpital Bichat-Claude Bernard]
5 Centre de recherche du CHU Sainte-Justine / Research Center of the Sainte-Justine University Hospital [Montreal, Canada]
6 MI2 - Inflammation, microbiome, immunosurveillance
7 Service de Médecine interne - Immunologie clinique [Kremlin-Bicêtre]
8 UTCBS - UM 4 (UMR 8258 / U1267) - Unité de Technologies Chimiques et Biologiques pour la Santé
9 Heinrich Heine Universität Düsseldorf = Heinrich Heine University [Düsseldorf]
10 IMU - Innsbruck Medical University = Medizinische Universität Innsbruck
11 IC UM3 (UMR 8104 / U1016) - Institut Cochin
12 Service de rhumatologie [CHU Cochin]
13 GlaxoSmithKline
14 Hôpital Beaujon [AP-HP]
15 GETAID - Groupe d’Étude Thérapeutique des Affections Inflammatoires du Tube Digestif
16 Hôpital Princesse Grace [Monaco]
17 TUM - Technische Universität Munchen - Technical University Munich - Université Technique de Munich
18 CHU Reims - Hôpital universitaire Robert Debré [Reims]
19 Service d'Hépato-gastro-entérologie [APHP Kremlin-Bicêtre]
20 University of Haifa [Haifa]
21 CemCat - Centre d'Esclerosi Múltiple de Catalunya
22 University Hospital Basel [Basel]
23 Unibas - Université de Bâle = University of Basel = Basel Universität
24 VU University Medical Center [Amsterdam]
25 Royal Berkshire Hospital
26 PASS-P3S - Plateforme Post-génomique de la Pitié-Salpêtrière
27 Kepler University Hospital
28 UK - Univerzita Karlova [Praha, Česká republika] = Charles University [Prague, Czech Republic]
29 First Faculty of Medicine Charles University
30 SyNergy - Munich Cluster for systems neurology [Munich]
31 LUMC - Leiden University Medical Center
32 Danish Multiple Sclerosis Research Centre
33 UCL - University College of London [London]
34 Medical University of Graz = Medizinische Universität Graz
35 Malmö Högskola = Malmö University
36 UniFI - Università degli Studi di Firenze = University of Florence = Université de Florence
37 Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori (IRST) IRCCS
38 UCLH - University College London Hospitals
39 St. Michael's Hospital
40 University of Toronto
41 Service des Maladies de l'Appareil Digestif et de la Nutrition [CHRU Lille]
42 Service de Rhumatologie [CHU Pellegrin]
43 CIRID - Composantes innées de la réponse immunitaire et différenciation
44 Department of Clinical Neuroscience [Sotckholm]
45 Service Rhumatologie [CHU Clermont-Ferrand]
46 Institut des Maladies de l'Appareil Digestif
47 Uniklinik Köln - Universitätsklinikum Köln
48 NIBR - Novartis Institutes for BioMedical Research
49 Integrated Biologix GmbH [Basel]
50 SciCross AB
51 Pfizer
52 Sanofi Aventis R&D [Chilly-Mazarin]
53 AP-HP - Hopital Saint-Louis [AP-HP]
54 Centre de recherche en Immunologie des Infections virales et des maladies auto-immunes
55 Hôpital Paul Brousse
Signe Hässler
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Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations
Immunologie - Immunopathologie - Immunothérapie [CHU Pitié Salpêtrière]
Centre d'investigation clinique Biothérapie [CHU Pitié-Salpêtrière]
Delphine Bachelet
Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations
Institut de médecine et d'épidémiologie appliquée [AP-HP Hôpital Bichat-Claude Bernard]
Julianne Duhazé
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1067754
Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations
Centre de recherche du CHU Sainte-Justine / Research Center of the Sainte-Justine University Hospital [Montreal, Canada]
Natacha Szely
  • Fonction : Auteur
Inflammation, microbiome, immunosurveillance
Aude Gleizes
  • Fonction : Auteur
Inflammation, microbiome, immunosurveillance
Service de Médecine interne - Immunologie clinique [Kremlin-Bicêtre]
Salima Hacein-Bey Abina
  • Fonction : Auteur
Service de Médecine interne - Immunologie clinique [Kremlin-Bicêtre]
Unité de Technologies Chimiques et Biologiques pour la Santé
Orhan Aktas
Heinrich Heine Universität Düsseldorf = Heinrich Heine University [Düsseldorf]
Michael Auer
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1224977
Innsbruck Medical University = Medizinische Universität Innsbruck
Jérôme Avouac
Institut Cochin
Service de rhumatologie [CHU Cochin]
Mary Birchler
  • Fonction : Auteur
GlaxoSmithKline
Yoram Bouhnik
Hôpital Beaujon [AP-HP]
Groupe d’Étude Thérapeutique des Affections Inflammatoires du Tube Digestif
Olivier Brocq
  • Fonction : Auteur
Hôpital Princesse Grace [Monaco]
Dorothea Buck-Martin
  • Fonction : Auteur
Technische Universität Munchen - Technical University Munich - Université Technique de Munich
Guillaume Cadiot
  • Fonction : Auteur
Groupe d’Étude Thérapeutique des Affections Inflammatoires du Tube Digestif
Hôpital universitaire Robert Debré [Reims]
Franck Carbonnel
Groupe d’Étude Thérapeutique des Affections Inflammatoires du Tube Digestif
Service d'Hépato-gastro-entérologie [APHP Kremlin-Bicêtre]
Yehuda Chowers
  • Fonction : Auteur
University of Haifa [Haifa]
Manuel Comabella
Centre d'Esclerosi Múltiple de Catalunya
Tobias Derfuss
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1224991
University Hospital Basel [Basel]
Université de Bâle = University of Basel = Basel Universität
Niek de Vries
VU University Medical Center [Amsterdam]
Naoimh Donnellan
  • Fonction : Auteur
Royal Berkshire Hospital
Abiba Doukani
Plateforme Post-génomique de la Pitié-Salpêtrière
Michael Guger
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1224982
Kepler University Hospital
Hans-Peter Hartung
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1224990
Heinrich Heine Universität Düsseldorf = Heinrich Heine University [Düsseldorf]
Eva Kubala Havrdova
  • Fonction : Auteur
Univerzita Karlova [Praha, Česká republika] = Charles University [Prague, Czech Republic]
First Faculty of Medicine Charles University
Bernhard Hemmer
Technische Universität Munchen - Technical University Munich - Université Technique de Munich
Munich Cluster for systems neurology [Munich]
Tom Huizinga
  • Fonction : Auteur
Leiden University Medical Center
Kathleen Ingenhoven
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1224970
Heinrich Heine Universität Düsseldorf = Heinrich Heine University [Düsseldorf]
Poul Erik Hyldgaard-Jensen
  • Fonction : Auteur
Danish Multiple Sclerosis Research Centre
Elizabeth Jury
  • Fonction : Auteur
University College of London [London]
Michael Khalil
Medical University of Graz = Medizinische Universität Graz
Bernd Kieseier
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1224989
Heinrich Heine Universität Düsseldorf = Heinrich Heine University [Düsseldorf]
Anna Laurén
  • Fonction : Auteur
Malmö Högskola = Malmö University
Raija Lindberg
  • Fonction : Auteur
University Hospital Basel [Basel]
Université de Bâle = University of Basel = Basel Universität
Amy Loercher
  • Fonction : Auteur
GlaxoSmithKline
Enrico Maggi
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 982725
Università degli Studi di Firenze = University of Florence = Université de Florence
Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori (IRST) IRCCS
Jessica Manson
  • Fonction : Auteur
University College London Hospitals
Claudia Mauri
University College of London [London]
Badreddine Mohand Oumoussa
Plateforme Post-génomique de la Pitié-Salpêtrière
CV
Xavier Montalban
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1119228
Centre d'Esclerosi Múltiple de Catalunya
St. Michael's Hospital
University of Toronto
Maria Nachury
  • Fonction : Auteur
Groupe d’Étude Thérapeutique des Affections Inflammatoires du Tube Digestif
Service des Maladies de l'Appareil Digestif et de la Nutrition [CHRU Lille]
Petra Nytrova
Univerzita Karlova [Praha, Česká republika] = Charles University [Prague, Czech Republic]
First Faculty of Medicine Charles University
Christophe Richez
Service de Rhumatologie [CHU Pellegrin]
Composantes innées de la réponse immunitaire et différenciation
Malin Ryner
  • Fonction : Auteur
Department of Clinical Neuroscience [Sotckholm]
Finn Sellebjerg
Danish Multiple Sclerosis Research Centre
Claudia Sievers-Stober
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1224984
University Hospital Basel [Basel]
Université de Bâle = University of Basel = Basel Universität
Dan Sikkema
  • Fonction : Auteur
GlaxoSmithKline
Martin Soubrier
Service Rhumatologie [CHU Clermont-Ferrand]
Sophie Tourdot
  • Fonction : Auteur
Inflammation, microbiome, immunosurveillance
Caroline Trang-Poisson
Groupe d’Étude Thérapeutique des Affections Inflammatoires du Tube Digestif
Institut des Maladies de l'Appareil Digestif
Alessandra Vultaggio
Università degli Studi di Firenze = University of Florence = Université de Florence
Clemens Warnke
Heinrich Heine Universität Düsseldorf = Heinrich Heine University [Düsseldorf]
Universitätsklinikum Köln
Sebastian Spindeldreher
Novartis Institutes for BioMedical Research
Integrated Biologix GmbH [Basel]
Pierre Dönnes
SciCross AB
Timothy Hickling
  • Fonction : Auteur
Pfizer
Agnès Hincelin Mery
  • Fonction : Auteur
Sanofi Aventis R&D [Chilly-Mazarin]
Matthieu Allez
Hopital Saint-Louis [AP-HP]
Groupe d’Étude Thérapeutique des Affections Inflammatoires du Tube Digestif
Florian Deisenhammer
Innsbruck Medical University = Medizinische Universität Innsbruck
Anna Fogdell-Hahn
Department of Clinical Neuroscience [Sotckholm]
Xavier Mariette
Centre de recherche en Immunologie des Infections virales et des maladies auto-immunes
Marc Pallardy
Inflammation, microbiome, immunosurveillance
Philippe Broët
Connectez-vous pour contacter l'auteur
Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations
Centre de recherche du CHU Sainte-Justine / Research Center of the Sainte-Justine University Hospital [Montreal, Canada]
Hôpital Paul Brousse

Résumé

Background: Biopharmaceutical products (BPs) are widely used to treat autoimmune diseases, but immunogenicity limits their efficacy for an important proportion of patients. Our knowledge of patient-related factors influencing the occurrence of antidrug antibodies (ADAs) is still limited. Methods and findings: The European consortium ABIRISK (Anti-Biopharmaceutical Immunization: prediction and analysis of clinical relevance to minimize the RISK) conducted a clinical and genomic multicohort prospective study of 560 patients with multiple sclerosis (MS, n = 147), rheumatoid arthritis (RA, n = 229), Crohn's disease (n = 148), or ulcerative colitis (n = 36) treated with 8 different biopharmaceuticals (etanercept, n = 84; infliximab, n = 101; adalimumab, n = 153; interferon [IFN]-beta-1a intramuscularly [IM], n = 38; IFN-beta-1a subcutaneously [SC], n = 68; IFN-beta-1b SC, n = 41; rituximab, n = 31; tocilizumab, n = 44) and followed during the first 12 months of therapy for time to ADA development. From the bioclinical data collected, we explored the relationships between patient-related factors and the occurrence of ADAs. Both baseline and time-dependent factors such as concomitant medications were analyzed using Cox proportional hazard regression models. Mean age and disease duration were 35.1 and 0.85 years, respectively, for MS; 54.2 and 3.17 years for RA; and 36.9 and 3.69 years for inflammatory bowel diseases (IBDs). In a multivariate Cox regression model including each of the clinical and genetic factors mentioned hereafter, among the clinical factors, immunosuppressants (adjusted hazard ratio [aHR] = 0.408 [95% confidence interval (CI) 0.253-0.657], p < 0.001) and antibiotics (aHR = 0.121 [0.0437-0.333], p < 0.0001) were independently negatively associated with time to ADA development, whereas infections during the study (aHR = 2.757 [1.616-4.704], p < 0.001) and tobacco smoking (aHR = 2.150 [1.319-3.503], p < 0.01) were positively associated. 351,824 Single-Nucleotide Polymorphisms (SNPs) and 38 imputed Human Leukocyte Antigen (HLA) alleles were analyzed through a genome-wide association study. We found that the HLA-DQA1*05 allele significantly increased the rate of immunogenicity (aHR = 3.9 [1.923-5.976], p < 0.0001 for the homozygotes). Among the 6 genetic variants selected at a 20% false discovery rate (FDR) threshold, the minor allele of rs10508884, which is situated in an intron of the CXCL12 gene, increased the rate of immunogenicity (aHR = 3.804 [2.139-6.764], p < 1 × 10-5 for patients homozygous for the minor allele) and was chosen for validation through a CXCL12 protein enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) on patient serum at baseline before therapy start. CXCL12 protein levels were higher for patients homozygous for the minor allele carrying higher ADA risk (mean: 2,693 pg/ml) than for the other genotypes (mean: 2,317 pg/ml; p = 0.014), and patients with CXCL12 levels above the median in serum were more prone to develop ADAs (aHR = 2.329 [1.106-4.90], p = 0.026). A limitation of the study is the lack of replication; therefore, other studies are required to confirm our findings. Conclusion: In our study, we found that immunosuppressants and antibiotics were associated with decreased risk of ADA development, whereas tobacco smoking and infections during the study were associated with increased risk. We found that the HLA-DQA1*05 allele was associated with an increased rate of immunogenicity. Moreover, our results suggest a relationship between CXCL12 production and ADA development independent of the disease, which is consistent with its known function in affinity maturation of antibodies and plasma cell survival. Our findings may help physicians in the management of patients receiving biotherapies.

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Sciences du Vivant [q-bio] Génétique Immunologie Médecine humaine et pathologie Santé publique et épidémiologie
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Soumis le : mardi 6 juin 2023-09:08:04

Dernière modification le : vendredi 20 décembre 2024-11:38:18

Archivage à long terme le : jeudi 7 septembre 2023-18:14:42

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Signe Hässler, Delphine Bachelet, Julianne Duhazé, Natacha Szely, Aude Gleizes, et al.. Clinicogenomic factors of biotherapy immunogenicity in autoimmune disease: A prospective multicohort study of the ABIRISK consortium. PLoS Medicine, 2020, 17 (10), pp.e1003348. ⟨10.1371/journal.pmed.1003348⟩. ⟨hal-03979090⟩

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