The mutational constraint spectrum quantified from variation in 141,456 humans - Sorbonne Université Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue Nature Année : 2020

The mutational constraint spectrum quantified from variation in 141,456 humans

Konrad Karczewski , Laurent Francioli , Grace Tiao , Beryl Cummings , Jessica Alföldi , Qingbo Wang , Ryan Collins , Kristen Laricchia , Andrea Ganna , Daniel Birnbaum , Laura Gauthier , Harrison Brand , Matthew Solomonson , Nicholas Watts , Daniel Rhodes , Moriel Singer-Berk , Eleina England , Eleanor Seaby , Jack Kosmicki , Raymond Walters , Katherine Tashman , Yossi Farjoun , Eric Banks , Timothy Poterba , Arcturus Wang , Cotton Seed , Nicola Whiffin , Jessica Chong , Kaitlin Samocha , Emma Pierce-Hoffman , Zachary Zappala , Anne O’donnell-Luria , Eric Vallabh Minikel , Ben Weisburd , Monkol Lek , James Ware , Christopher Vittal , Irina Armean , Louis Bergelson , Kristian Cibulskis , Kristen Connolly , Miguel Covarrubias , Stacey Donnelly , Steven Ferriera , Stacey Gabriel , Jeff Gentry , Namrata Gupta , Thibault Jeandet , Diane Kaplan , Christopher Llanwarne , Ruchi Munshi , Sam Novod , Nikelle Petrillo , David Roazen , Valentin Ruano-Rubio , Andrea Saltzman , Molly Schleicher , Jose Soto , Kathleen Tibbetts , Charlotte Tolonen , Gordon Wade , Michael Talkowski , Carlos Aguilar Salinas , Tariq Ahmad , Christine Albert , Diego Ardissino , Gil Atzmon , John Barnard , Laurent Beaugerie , Emelia Benjamin , Michael Boehnke , Lori Bonnycastle , Erwin Bottinger , Donald Bowden , Matthew Bown , John Chambers , Juliana Chan , Daniel Chasman , Judy Cho , Mina Chung , Bruce Cohen , Adolfo Correa , Dana Dabelea , Mark Daly , Dawood Darbar , Ravindranath Duggirala , Josée Dupuis , Patrick Ellinor , Roberto Elosua , Jeanette Erdmann , Tõnu Esko , Martti Färkkilä , Jose Florez , Andre Franke , Gad Getz , Benjamin Glaser , Stephen Glatt , David Goldstein , Clicerio Gonzalez , Leif Groop , Christopher Haiman , Craig Hanis , Matthew Harms , Mikko Hiltunen , Matti Holi , Christina Hultman , Mikko Kallela , Jaakko Kaprio , Sekar Kathiresan , Bong-Jo Kim , Young Jin Kim , George Kirov , Jaspal Kooner , Seppo Koskinen , Harlan Krumholz , Subra Kugathasan , Soo Heon Kwak , Markku Laakso , Terho Lehtimäki , Ruth Loos , Steven Lubitz , Ronald Ma , Daniel Macarthur , Jaume Marrugat , Kari Mattila , Steven Mccarroll , Mark Mccarthy , Dermot Mcgovern , Ruth Mcpherson , James Meigs , Olle Melander , Andres Metspalu , Benjamin Neale , Peter Nilsson , Michael O’donovan , Dost Ongur , Lorena Orozco , Michael Owen , Colin Palmer , Aarno Palotie , Kyong Soo Park , Carlos Pato , Ann Pulver , Nazneen Rahman , Anne Remes , John Rioux , Samuli Ripatti , Dan Roden , Danish Saleheen , Veikko Salomaa , Nilesh Samani , Jeremiah Scharf , Heribert Schunkert , Moore Shoemaker , Pamela Sklar , Hilkka Soininen , Harry Sokol (1) , Tim Spector , Patrick Sullivan , Jaana Suvisaari , E. Shyong Tai , Yik Ying Teo , Tuomi Tiinamaija , Ming Tsuang , Dan Turner , Teresa Tusie-Luna , Erkki Vartiainen , Marquis Vawter , James Ware , Hugh Watkins , Rinse Weersma , Maija Wessman , James Wilson , Ramnik Xavier , Benjamin Neale , Mark Daly , Daniel Macarthur
Konrad Karczewski
Laurent Francioli
Grace Tiao
  • Fonction : Auteur
Beryl Cummings
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Jessica Alföldi
Qingbo Wang
Ryan Collins
Kristen Laricchia
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Andrea Ganna
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Daniel Birnbaum
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Laura Gauthier
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Harrison Brand
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Matthew Solomonson
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Nicholas Watts
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Daniel Rhodes
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Moriel Singer-Berk
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Eleina England
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Eleanor Seaby
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Jack Kosmicki
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Raymond Walters
Katherine Tashman
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Yossi Farjoun
Eric Banks
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Timothy Poterba
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Arcturus Wang
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Cotton Seed
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Nicola Whiffin
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Jessica Chong
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Kaitlin Samocha
Emma Pierce-Hoffman
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Zachary Zappala
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Anne O’donnell-Luria
Eric Vallabh Minikel
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Ben Weisburd
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Monkol Lek
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James Ware
Christopher Vittal
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Irina Armean
Louis Bergelson
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Kristian Cibulskis
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Kristen Connolly
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Miguel Covarrubias
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Stacey Donnelly
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Christopher Llanwarne
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Tuomi Tiinamaija
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Ming Tsuang
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Dan Turner
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Teresa Tusie-Luna
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Erkki Vartiainen
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Marquis Vawter
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James Ware
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Hugh Watkins
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Rinse Weersma
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Maija Wessman
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James Wilson
  • Fonction : Auteur
Ramnik Xavier
  • Fonction : Auteur
Benjamin Neale
Mark Daly
  • Fonction : Auteur
Daniel Macarthur

Résumé

Abstract Genetic variants that inactivate protein-coding genes are a powerful source of information about the phenotypic consequences of gene disruption: genes that are crucial for the function of an organism will be depleted of such variants in natural populations, whereas non-essential genes will tolerate their accumulation. However, predicted loss-of-function variants are enriched for annotation errors, and tend to be found at extremely low frequencies, so their analysis requires careful variant annotation and very large sample sizes 1 . Here we describe the aggregation of 125,748 exomes and 15,708 genomes from human sequencing studies into the Genome Aggregation Database (gnomAD). We identify 443,769 high-confidence predicted loss-of-function variants in this cohort after filtering for artefacts caused by sequencing and annotation errors. Using an improved model of human mutation rates, we classify human protein-coding genes along a spectrum that represents tolerance to inactivation, validate this classification using data from model organisms and engineered human cells, and show that it can be used to improve the power of gene discovery for both common and rare diseases.

Dates et versions

hal-04007166 , version 1 (27-02-2023)

Identifiants

Citer

Konrad Karczewski, Laurent Francioli, Grace Tiao, Beryl Cummings, Jessica Alföldi, et al.. The mutational constraint spectrum quantified from variation in 141,456 humans. Nature, 2020, 581 (7809), pp.434-443. ⟨10.1038/s41586-020-2308-7⟩. ⟨hal-04007166⟩
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