The effect of LRRK2 loss-of-function variants in humans
Nicola Whiffin
,
Irina Armean
,
Aaron Kleinman
,
Jamie Marshall
,
Eric Minikel
,
Julia Goodrich
,
Nicholas Quaife
,
Joanne Cole
,
Qingbo Wang
,
Konrad Karczewski
,
Beryl Cummings
,
Laurent Francioli
,
Kristen Laricchia
,
Anna Guan
,
Babak Alipanahi
,
Peter Morrison
,
Marco Baptista
,
Kalpana Merchant
,
Irina Armean
,
Eric Banks
,
Louis Bergelson
,
Kristian Cibulskis
,
Ryan Collins
,
Kristen Connolly
,
Miguel Covarrubias
,
Beryl Cummings
,
Mark Daly
,
Stacey Donnelly
,
Yossi Farjoun
,
Steven Ferriera
,
Stacey Gabriel
,
Laura Gauthier
,
Jeff Gentry
,
Namrata Gupta
,
Thibault Jeandet
,
Diane Kaplan
,
Kristen Laricchia
,
Christopher Llanwarne
,
Ruchi Munshi
,
Benjamin Neale
,
Sam Novod
,
Anne O’donnell-Luria
,
Nikelle Petrillo
,
Timothy Poterba
,
David Roazen
,
Valentin Ruano-Rubio
,
Andrea Saltzman
,
Kaitlin Samocha
,
Molly Schleicher
,
Cotton Seed
,
Matthew Solomonson
,
Jose Soto
,
Grace Tiao
,
Kathleen Tibbetts
,
Charlotte Tolonen
,
Christopher Vittal
,
Gordon Wade
,
Arcturus Wang
,
Nicholas Watts
,
Ben Weisburd
,
Carlos Aguilar-Salinas
,
Tariq Ahmad
,
Christine Albert
,
Diego Ardissino
,
Gil Atzmon
,
John Barnard
,
Laurent Beaugerie
,
Emelia Benjamin
,
Michael Boehnke
,
Lori Bonnycastle
,
Erwin Bottinger
,
Donald Bowden
,
Matthew Bown
,
John Chambers
,
Juliana Chan
,
Daniel Chasman
,
Judy Cho
,
Mina Chung
,
Bruce Cohen
,
Adolfo Correa
,
Dana Dabelea
,
Dawood Darbar
,
Ravindranath Duggirala
,
Josée Dupuis
,
Patrick Ellinor
,
Roberto Elosua
,
Jeanette Erdmann
,
Martti Färkkilä
,
Jose Florez
,
Andre Franke
,
Gad Getz
,
Benjamin Glaser
,
Stephen Glatt
,
David Goldstein
,
Clicerio Gonzalez
,
Leif Groop
,
Christopher Haiman
,
Craig Hanis
,
Matthew Harms
,
Mikko Hiltunen
,
Matti Holi
,
Christina Hultman
,
Mikko Kallela
,
Jaakko Kaprio
,
Sekar Kathiresan
,
Bong-Jo Kim
,
Young Jin Kim
,
George Kirov
,
Jaspal Kooner
,
Seppo Koskinen
,
Harlan Krumholz
,
Subra Kugathasan
,
Soo Heon Kwak
,
Markku Laakso
,
Terho Lehtimäki
,
Ruth Loos
,
Steven Lubitz
,
Ronald Ma
,
Daniel Macarthur
,
Jaume Marrugat
,
Kari Mattila
,
Steven Mccarroll
,
Mark Mccarthy
,
Dermot Mcgovern
,
Ruth Mcpherson
,
James Meigs
,
Olle Melander
,
Andres Metspalu
,
Peter Nilsson
,
Michael O’donovan
,
Dost Ongur
,
Lorena Orozco
,
Michael Owen
,
Colin Palmer
,
Aarno Palotie
,
Kyong Soo Park
,
Carlos Pato
,
Ann Pulver
,
Nazneen Rahman
,
Anne Remes
,
John Riou
,
Samuli Ripatti
,
Dan Roden
,
Danish Saleheen
,
Veikko Salomaa
,
Nilesh Samani
,
Jeremiah Scharf
,
Heribert Schunkert
,
Moore Shoemaker
,
Pamela Sklar
,
Hilkka Soininen
,
Harry Sokol
(1)
,
Tim Spector
,
Patrick Sullivan
,
Jaana Suvisaari
,
E. Shyong Tai
,
Yik Ying Teo
,
Tuomi Tiinamaija
,
Ming Tsuang
,
Dan Turner
,
Teresa Tusie-Luna
,
Erkki Vartiainen
,
Marquis Vawter
,
James Ware
,
Hugh Watkins
,
Rinse Weersma
,
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James Wilson
,
Ramnik Xavier
,
James Ware
,
Aki Havulinna
,
Bozenna Iliadou
,
Jung-Jin Lee
,
Girish Nadkarni
,
Cole Whiteman
,
Michelle Agee
,
Adam Auton
,
Robert Bell
,
Katarzyna Bryc
,
Sarah Elson
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Pierre Fontanillas
,
Nicholas Furlotte
,
Barry Hicks
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David Hinds
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Nadia Litterman
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Matthew Mcintyre
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Kimberly Mcmanus
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Steven Pitts
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G. David Poznik
,
J. Fah Sathirapongsasuti
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Chao Tian
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Joyce Tung
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Vladimir Vacic
,
Xin Wang
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Mark Daly
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Tõnu Esko
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Ruth Loos
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Lili Milani
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Aarno Palotie
,
Carlos Pato
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Michele Pato
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Danish Saleheen
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Patrick Sullivan
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Jessica Alföldi
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Paul Cannon
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Daniel Macarthur
Nicola Whiffin
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Irina Armean
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Aaron Kleinman
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Jamie Marshall
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Eric Minikel
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Julia Goodrich
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Nicholas Quaife
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Joanne Cole
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Qingbo Wang
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Konrad Karczewski
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Beryl Cummings
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Laurent Francioli
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Kristen Laricchia
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Anna Guan
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Babak Alipanahi
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Peter Morrison
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Kristian Cibulskis
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Miguel Covarrubias
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Judy Cho
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Aki Havulinna
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Bozenna Iliadou
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Résumé
Abstract Human genetic variants predicted to cause loss-of-function of protein-coding genes (pLoF variants) provide natural in vivo models of human gene inactivation and can be valuable indicators of gene function and the potential toxicity of therapeutic inhibitors targeting these genes 1,2 . Gain-of-kinase-function variants in LRRK2 are known to significantly increase the risk of Parkinson’s disease 3,4 , suggesting that inhibition of LRRK2 kinase activity is a promising therapeutic strategy. While preclinical studies in model organisms have raised some on-target toxicity concerns 5–8 , the biological consequences of LRRK2 inhibition have not been well characterized in humans. Here, we systematically analyze pLoF variants in LRRK2 observed across 141,456 individuals sequenced in the Genome Aggregation Database (gnomAD) 9 , 49,960 exome-sequenced individuals from the UK Biobank and over 4 million participants in the 23andMe genotyped dataset. After stringent variant curation, we identify 1,455 individuals with high-confidence pLoF variants in LRRK2 . Experimental validation of three variants, combined with previous work 10 , confirmed reduced protein levels in 82.5% of our cohort. We show that heterozygous pLoF variants in LRRK2 reduce LRRK2 protein levels but that these are not strongly associated with any specific phenotype or disease state. Our results demonstrate the value of large-scale genomic databases and phenotyping of human loss-of-function carriers for target validation in drug discovery.