Biallelic VARS variants cause developmental encephalopathy with microcephaly that is recapitulated in vars knockout zebrafish
Aleksandra Siekierska
(1)
,
Hannah Stamberger
(2)
,
Tine Deconinck
(2)
,
Stephanie N Oprescu
(3)
,
Michèle Partoens
(1)
,
Yifan Zhang
(1)
,
Jo Sourbron
(1)
,
Elias Adriaenssens
(2)
,
Patrick Mullen
(4)
,
Patrick Wiencek
(4)
,
Katia Hardies
(2)
,
Jeong-Soo Lee
(5)
,
Hoi-Khoanh Giong
(5)
,
Felix Distelmaier
(6)
,
Orly Elpeleg
(7)
,
Katherine L Helbig
(8)
,
Joseph Hersh
(9)
,
Sedat Isikay
(10)
,
Elizabeth Jordan
(11)
,
Ender Karaca
(12, 13)
,
Angela Kecskes
(14)
,
James R Lupski
(12, 15)
,
Reka Kovacs-Nagy
(16)
,
Patrick May
(17)
,
Vinodh Narayanan
(18)
,
Manuela Pendziwiat
(19, 20)
,
Keri Ramsey
(18)
,
Sampathkumar Rangasamy
(18)
,
Deepali N Shinde
(21)
,
Ronen Spiegel
,
Vincent Timmerman
(22)
,
Sarah von Spiczak
(19, 20)
,
Ingo Helbig
(8, 20, 19)
,
Sarah Weckhuysen
,
Christopher Francklyn
,
Anthony Antonellis
,
Peter de Witte
,
Peter de Jonghe
,
Chris Balak
,
Newell Belnap
,
Ana Claasen
,
Amanda Courtright
,
Matt de Both
,
Matthew J Huentelman
,
Marcus Naymik
,
Ryan Richholt
,
Ashley L Siniard
,
Szabolcs Szelinger
,
David W Craig
,
Isabelle Schrauwen
,
Zaid Afawi
,
Rudi Balling
,
Stéphanie Baulac
(23)
,
Nina Barišić
,
Hande S Caglayan
,
Dana Craiu
,
Rosa Guerrero-López
,
Renzo Guerrini
,
Helle Hjalgrim
,
Johanna Jähn
,
Karl Martin Klein
,
Eric Leguern
(23)
,
Johannes R Lemke
,
Holger Lerche
,
Carla Marini
,
Rikke S Møller
,
Hiltrud Muhle
,
Felix Rosenow
,
Jose Serratosa
,
Arvid Suls
,
Ulrich Stephani
,
Katalin Štěrbová
,
Pasquale Striano
,
Federico Zara
1
University Hospitals Leuven [Leuven]
2 Universiteit Antwerpen = University of Antwerpen [Antwerpen]
3 University of Michigan [Ann Arbor]
4 University of Vermont [Burlington]
5 KRIBB - Korea Research Institute of Bioscience & Biotechnology
6 Heinrich Heine Universität Düsseldorf = Heinrich Heine University [Düsseldorf]
7 Hadassah Hebrew University Medical Center [Jerusalem]
8 CHOP - Children’s Hospital of Philadelphia
9 University of Louisville School of Medicine [Louisville]
10 HKU - Hasan Kalyoncu University
11 OSU - The Ohio State University [Columbus]
12 BCM - Baylor College of Medicine
13 UAB - University of Alabama at Birmingham [ Birmingham]
14 University of Pecs
15 Texas Children's Hospital [Houston, USA]
16 TUM - Technische Universität Munchen - Technical University Munich - Université Technique de Munich
17 LCSB - Luxembourg Centre For Systems Biomedicine
18 TGen - The Translational Genomics Research Institute
19 UKSH - University Medical Center of Schleswig–Holstein = Universitätsklinikum Schleswig-Holstein
20 CAU - Christian-Albrechts-Universität zu Kiel = Christian-Albrechts University of Kiel = Université Christian-Albrechts de Kiel
21 Ambry Genetics [Aliso Viejo, CA, USA]
22 UA - University of Antwerp
23 ICM - Institut du Cerveau = Paris Brain Institute
2 Universiteit Antwerpen = University of Antwerpen [Antwerpen]
3 University of Michigan [Ann Arbor]
4 University of Vermont [Burlington]
5 KRIBB - Korea Research Institute of Bioscience & Biotechnology
6 Heinrich Heine Universität Düsseldorf = Heinrich Heine University [Düsseldorf]
7 Hadassah Hebrew University Medical Center [Jerusalem]
8 CHOP - Children’s Hospital of Philadelphia
9 University of Louisville School of Medicine [Louisville]
10 HKU - Hasan Kalyoncu University
11 OSU - The Ohio State University [Columbus]
12 BCM - Baylor College of Medicine
13 UAB - University of Alabama at Birmingham [ Birmingham]
14 University of Pecs
15 Texas Children's Hospital [Houston, USA]
16 TUM - Technische Universität Munchen - Technical University Munich - Université Technique de Munich
17 LCSB - Luxembourg Centre For Systems Biomedicine
18 TGen - The Translational Genomics Research Institute
19 UKSH - University Medical Center of Schleswig–Holstein = Universitätsklinikum Schleswig-Holstein
20 CAU - Christian-Albrechts-Universität zu Kiel = Christian-Albrechts University of Kiel = Université Christian-Albrechts de Kiel
21 Ambry Genetics [Aliso Viejo, CA, USA]
22 UA - University of Antwerp
23 ICM - Institut du Cerveau = Paris Brain Institute
James R Lupski
- Fonction : Auteur
Patrick May
- Fonction : Auteur
- PersonId : 764895
- ORCID : 0000-0001-8698-3770
Vinodh Narayanan
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1343308
- ORCID : 0000-0002-0658-3847
Ronen Spiegel
- Fonction : Auteur
Sarah Weckhuysen
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1343309
- ORCID : 0000-0003-2878-1147
Christopher Francklyn
- Fonction : Auteur
Anthony Antonellis
- Fonction : Auteur
Peter de Witte
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1343310
- ORCID : 0000-0002-9989-9567
Peter de Jonghe
- Fonction : Auteur
Chris Balak
- Fonction : Auteur
Newell Belnap
- Fonction : Auteur
Ana Claasen
- Fonction : Auteur
Amanda Courtright
- Fonction : Auteur
Matt de Both
- Fonction : Auteur
Matthew J Huentelman
- Fonction : Auteur
Marcus Naymik
- Fonction : Auteur
Ryan Richholt
- Fonction : Auteur
Ashley L Siniard
- Fonction : Auteur
Szabolcs Szelinger
- Fonction : Auteur
David W Craig
- Fonction : Auteur
Isabelle Schrauwen
- Fonction : Auteur
Zaid Afawi
- Fonction : Auteur
Rudi Balling
- Fonction : Auteur
Nina Barišić
- Fonction : Auteur
Hande S Caglayan
- Fonction : Auteur
Dana Craiu
- Fonction : Auteur
Rosa Guerrero-López
- Fonction : Auteur
Renzo Guerrini
- Fonction : Auteur
Helle Hjalgrim
- Fonction : Auteur
Johanna Jähn
- Fonction : Auteur
Karl Martin Klein
- Fonction : Auteur
Johannes R Lemke
- Fonction : Auteur
Holger Lerche
- Fonction : Auteur
Carla Marini
- Fonction : Auteur
Rikke S Møller
- Fonction : Auteur
Hiltrud Muhle
- Fonction : Auteur
Felix Rosenow
- Fonction : Auteur
Jose Serratosa
- Fonction : Auteur
Arvid Suls
- Fonction : Auteur
Ulrich Stephani
- Fonction : Auteur
Katalin Štěrbová
- Fonction : Auteur
Pasquale Striano
- Fonction : Auteur
Federico Zara
- Fonction : Auteur
Résumé
Aminoacyl tRNA synthetases (ARSs) link specific amino acids with their cognate transfer RNAs in a critical early step of protein translation. Mutations in ARSs have emerged as a cause of recessive, often complex neurological disease traits. Here we report an allelic series consisting of seven novel and two previously reported biallelic variants in valyl-tRNA synthetase ( VARS ) in ten patients with a developmental encephalopathy with microcephaly, often associated with early-onset epilepsy. In silico, in vitro, and yeast complementation assays demonstrate that the underlying pathomechanism of these mutations is most likely a loss of protein function. Zebrafish modeling accurately recapitulated some of the key neurological disease traits. These results provide both genetic and biological insights into neurodevelopmental disease and pave the way for further in-depth research on ARS related recessive disorders and precision therapies.
Domaines
Sciences du Vivant [q-bio]| Origine | Publication financée par une institution |
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