Biallelic VARS variants cause developmental encephalopathy with microcephaly that is recapitulated in vars knockout zebrafish - Sorbonne Université
Article Dans Une Revue Nature Communications Année : 2019

Biallelic VARS variants cause developmental encephalopathy with microcephaly that is recapitulated in vars knockout zebrafish

Patrick May
Ronen Spiegel
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Sarah Weckhuysen
Christopher Francklyn
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Anthony Antonellis
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Peter de Witte
Peter de Jonghe
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Chris Balak
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Newell Belnap
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Ana Claasen
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Amanda Courtright
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Matt de Both
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Matthew J Huentelman
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Marcus Naymik
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Ryan Richholt
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Ashley L Siniard
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David W Craig
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Isabelle Schrauwen
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Zaid Afawi
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Rudi Balling
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Nina Barišić
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Dana Craiu
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Johannes R Lemke
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Rikke S Møller
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Hiltrud Muhle
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Felix Rosenow
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Jose Serratosa
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Arvid Suls
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Ulrich Stephani
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Katalin Štěrbová
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Pasquale Striano
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Federico Zara
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Résumé

Aminoacyl tRNA synthetases (ARSs) link specific amino acids with their cognate transfer RNAs in a critical early step of protein translation. Mutations in ARSs have emerged as a cause of recessive, often complex neurological disease traits. Here we report an allelic series consisting of seven novel and two previously reported biallelic variants in valyl-tRNA synthetase ( VARS ) in ten patients with a developmental encephalopathy with microcephaly, often associated with early-onset epilepsy. In silico, in vitro, and yeast complementation assays demonstrate that the underlying pathomechanism of these mutations is most likely a loss of protein function. Zebrafish modeling accurately recapitulated some of the key neurological disease traits. These results provide both genetic and biological insights into neurodevelopmental disease and pave the way for further in-depth research on ARS related recessive disorders and precision therapies.
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hal-04423498 , version 1 (29-01-2024)

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Aleksandra Siekierska, Hannah Stamberger, Tine Deconinck, Stephanie N Oprescu, Michèle Partoens, et al.. Biallelic VARS variants cause developmental encephalopathy with microcephaly that is recapitulated in vars knockout zebrafish. Nature Communications, 2019, 10 (1), pp.708. ⟨10.1038/s41467-018-07953-w⟩. ⟨hal-04423498⟩
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