MSH3 modifies somatic instability and disease severity in Huntington’s and myotonic dystrophy type 1
Michael Flower
(1)
,
Vilija Lomeikaite
(2)
,
Marc Ciosi
(2)
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(2)
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Lesley Jones
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Peter Kraus
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Blair Leavitt
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A Patel
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Claire Gibbard
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Daisy Whitehead
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Nayana Lahiri
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Bernhard Landwehrmeyer
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Kristina Stahl
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Heike Künzel
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Louise Taylor
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Baziel van Engelen
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Shaghayegh Abghari
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Armaz Aschrafi
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Geert Poelmans
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Michael Hannah
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C Pourchot
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Stephane Lehericy
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Shaghayegh Abghari
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Berit Adam
- Fonction : Auteur
Catharina Faber
- Fonction : Auteur
Ingemar Merkies
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Résumé
Abstract The mismatch repair gene MSH3 has been implicated as a genetic modifier of the CAG·CTG repeat expansion disorders Huntington’s disease and myotonic dystrophy type 1. A recent Huntington’s disease genome-wide association study found rs557874766, an imputed single nucleotide polymorphism located within a polymorphic 9 bp tandem repeat in MSH3/DHFR, as the variant most significantly associated with progression in Huntington’s disease. Using Illumina sequencing in Huntington’s disease and myotonic dystrophy type 1 subjects, we show that rs557874766 is an alignment artefact, the minor allele for which corresponds to a three-repeat allele in MSH3 exon 1 that is associated with a reduced rate of somatic CAG·CTG expansion (P = 0.004) and delayed disease onset (P = 0.003) in both Huntington’s disease and myotonic dystrophy type 1, and slower progression (P = 3.86 × 10−7) in Huntington’s disease. RNA-Seq of whole blood in the Huntington’s disease subjects found that repeat variants are associated with MSH3 and DHFR expression. A transcriptome-wide association study in the Huntington’s disease cohort found increased MSH3 and DHFR expression are associated with disease progression. These results suggest that variation in the MSH3 exon 1 repeat region influences somatic expansion and disease phenotype in Huntington’s disease and myotonic dystrophy type 1, and suggests a common DNA repair mechanism operates in both repeat expansion diseases.
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