MSH3 modifies somatic instability and disease severity in Huntington’s and myotonic dystrophy type 1 - Sorbonne Université Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue Brain - A Journal of Neurology Année : 2019

MSH3 modifies somatic instability and disease severity in Huntington’s and myotonic dystrophy type 1

Michael Flower (1) , Vilija Lomeikaite (2) , Marc Ciosi (2) , Sarah Cumming (2) , Fernando Morales (2, 3) , Kitty Lo (4) , Davina Hensman Moss (1) , Lesley Jones (5) , Peter Holmans (5) , Darren G Monckton , Sarah J Tabrizi (1) , Peter Kraus , Rainer Hoffman , Alan Tobin , Beth Borowsky , S Keenan , Kathryn B Whitlock , Sarah Queller , Colin Campbell , Chiachi Wang , Doug Langbehn , Eric Axelson , Hans Johnson , Tanka Acharya , Dave M Cash , Chris Frost , Rebecca Jones , Caroline Jurgens , Jeroen van der Grond , Marie-Noelle N Witjes- Ane , Raymund a C Roos , Eve M Dumas , Simon J A van den Bogaard , Cheryl Stopford , David Craufurd , Jenny Callaghan , Natalie Arran , Diana D Rosas , S Lee , W Monaco , Alison O’regan , Cassie Milchman , E Frajman , Izelle Labuschagne , Julie Stout , Melissa Campbell , Sophie C Andrews , Natalie Bechtel , Ralf Reilmann , Stefan Bohlen , Chris Kennard , Claire Berna , Stephen Hicks , Alexandra Durr (6) , C Pourchot , Eric Bardinet (6) , Kevin Nigaud , Romain Valabregue (6) , Stephane Lehericy (6) , Cecilia Marelli , Celine Jauffret , Damian Justo , Blair Leavitt , Joji Decolongon , Aaron Sturrock , Alison Coleman , Rachelle Dar Santos , A Patel , Claire Gibbard , Daisy Whitehead , Ed Wild , Gail Owen , Helen Crawford , Ian Malone , Nayana Lahiri , Nick C Fox , Nicola Z Hobbs , Rachael I Scahill , Roger Ordidge , Tracey Pepple , Joy Read , Miranda J Say , Bernhard Landwehrmeyer , Ferroudja Daidj , Guillaume Bassez , Baptiste Lignier , Florence Couppey , Stéphanie Delmas , Jean-François Deux , Karolina Hankiewicz , Celine Dogan , Lisa Minier , Pascale Chevalier , Amira Hamadouche , Michael Catt , Vincent van Hees , Sharon Catt , Ameli Schwalber , Juliane Dittrich , Marie Kierkegaard , Stephan Wenninger , Benedikt Schoser , Angela Schüller , Kristina Stahl , Heike Künzel , Martin Wolff , Anna Jellinek , Cecilia Jimenez Moreno , Grainne Gorman , Hanns Lochmüller , Michael Trenell , Sandra van Laar , Libby Wood , Sophie Cassidy , Jane Newman , Sarah Charman , Renae Steffaneti , Louise Taylor , Allan Brownrigg , Sharon Day , Antonio Atalaia , Joost Raaphorst , Kees Okkersen , Baziel van Engelen , Stephanie Nikolaus , Yvonne Cornelissen , Marlies van Nimwegen , Daphne Maas , Ellen Klerks , Sacha Bouman , Hans Knoop , Linda Heskamp , Arend Heerschap , Ridho Rahmadi , Perry Groot , Tom Heskes , Katarzyna Kapusta , Jeffrey Glennon , Shaghayegh Abghari , Armaz Aschrafi , Geert Poelmans , Shaun Treweek , Fiona Hogarth , Roberta Littleford , Peter Donnan , Adrian Hapca , Michael Hannah , Emma Mckenzie , Petra Rauchhaus , Sarah Cumming , Darren G Monckton , Berit Adam , Catharina Faber , Ingemar Merkies
Lesley Jones
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Peter Holmans
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Darren G Monckton
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Sarah J Tabrizi
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Peter Kraus
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Alan Tobin
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Jeroen van der Grond
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Résumé

Abstract The mismatch repair gene MSH3 has been implicated as a genetic modifier of the CAG·CTG repeat expansion disorders Huntington’s disease and myotonic dystrophy type 1. A recent Huntington’s disease genome-wide association study found rs557874766, an imputed single nucleotide polymorphism located within a polymorphic 9 bp tandem repeat in MSH3/DHFR, as the variant most significantly associated with progression in Huntington’s disease. Using Illumina sequencing in Huntington’s disease and myotonic dystrophy type 1 subjects, we show that rs557874766 is an alignment artefact, the minor allele for which corresponds to a three-repeat allele in MSH3 exon 1 that is associated with a reduced rate of somatic CAG·CTG expansion (P = 0.004) and delayed disease onset (P = 0.003) in both Huntington’s disease and myotonic dystrophy type 1, and slower progression (P = 3.86 × 10−7) in Huntington’s disease. RNA-Seq of whole blood in the Huntington’s disease subjects found that repeat variants are associated with MSH3 and DHFR expression. A transcriptome-wide association study in the Huntington’s disease cohort found increased MSH3 and DHFR expression are associated with disease progression. These results suggest that variation in the MSH3 exon 1 repeat region influences somatic expansion and disease phenotype in Huntington’s disease and myotonic dystrophy type 1, and suggests a common DNA repair mechanism operates in both repeat expansion diseases.
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Michael Flower, Vilija Lomeikaite, Marc Ciosi, Sarah Cumming, Fernando Morales, et al.. MSH3 modifies somatic instability and disease severity in Huntington’s and myotonic dystrophy type 1. Brain - A Journal of Neurology , 2019, 142 (7), pp.1876-1886. ⟨10.1093/brain/awz115⟩. ⟨hal-04434732⟩
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