Moving beyond neurons: the role of cell type-specific gene regulation in Parkinson’s disease heritability - Sorbonne Université Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue npj Parkinson's Disease Année : 2019

Moving beyond neurons: the role of cell type-specific gene regulation in Parkinson’s disease heritability

Regina H Reynolds (1) , Juan Botía (1) , Mike A Nalls (2) , Alastair J Noyce , Aude Nicolas , Mark R Cookson , Sara Bandres-Ciga , J Raphael Gibbs , Dena G Hernandez , Andrew B Singleton , Xylena Reed , Hampton Leonard , Cornelis Blauwendraat , Faraz Faghri , Jose Bras , Rita Guerreiro , Arianna Tucci , Demis A Kia , Henry Houlden , Helene Plun-Favreau , Kin Y Mok , Nicholas W Wood , Ruth Lovering , Lea R’bibo , Mie Rizig , Viorica Chelban , Daniah Trabzuni , Manuela Tan , Huw R Morris , Ben Middlehurst , John Quinn , Kimberley Billingsley , Peter Holmans , Kerri J Kinghorn , Patrick Lewis , Valentina Escott-Price , Nigel Williams , Thomas Foltynie , Alexis Brice (3) , Fabrice Danjou (3) , Suzanne Lesage (3) , Jean-Christophe Corvol (3) , Maria Martinez , Anamika Giri , Claudia Schulte , Kathrin Brockmann , Javier Simón-Sánchez , Peter Heutink , Thomas Gasser , Patrizia Rizzu , Manu Sharma , Joshua M Shulman , Laurie Robak , Steven Lubbe , Niccolo E Mencacci , Steven Finkbeiner , Codrin Lungu , Sonja W Scholz , Ziv Gan-Or , Guy A Rouleau , Lynne Krohan , Jacobus J van Hilten , Johan Marinus , Astrid D Adarmes-Gómez , Inmaculada Bernal-Bernal , Marta Bonilla-Toribio , Dolores Buiza-Rueda , Fátima Carrillo , Mario Carrión-Claro , Pablo Mir , Pilar Gómez-Garre , Silvia Jesús , Miguel A Labrador-Espinosa , Daniel Macias , Laura Vargas-González , Carlota Méndez-Del-Barrio , Teresa Periñán-Tocino , Cristina Tejera-Parrado , Monica Diez-Fairen , Miquel Aguilar , Ignacio Alvarez , María Teresa Boungiorno , Maria Carcel , Pau Pastor , Juan Pablo Tartari , Victoria Alvarez , Manuel Menéndez González , Marta Blazquez , Ciara Garcia , Esther Suarez-Sanmartin , Francisco Javier Barrero , Elisabet Mondragon Rezola , Jesús Alberto Bergareche Yarza , Ana Gorostidi Pagola , Adolfo López de Munain Arregui , Javier Ruiz-Martínez , Debora Cerdan , Jacinto Duarte , Jordi Clarimón , Oriol Dols-Icardo , Jon Infante , Juan Marín , Jaime Kulisevsky , Javier Pagonabarraga , Isabel Gonzalez-Aramburu , Antonio Sanchez Rodriguez , María Sierra , Raquel Duran , Clara Ruz , Francisco Vives , Francisco Escamilla-Sevilla , Adolfo Mínguez , Ana Cámara , Yaroslau Compta , Mario Ezquerra , Maria Jose Marti , Manel Fernández , Esteban Muñoz , Rubén Fernández-Santiago , Eduard Tolosa , Francesc Valldeoriola , Pedro García-Ruiz , Maria Jose Gomez Heredia , Francisco Perez Errazquin , Janet Hoenicka , Adriano Jimenez-Escrig , Juan Carlos Martínez-Castrillo , Jose Luis Lopez-Sendon , Irene Martínez Torres , Cesar Tabernero , Lydia Vela , Alexander Zimprich , Lasse Pihlstrom , Sulev Koks , Pille Taba , Kari Majamaa , Ari Siitonen , Njideka U Okubadejo , Oluwadamilola O Ojo , Toni Pitcher , Tim Anderson , Steven Bentley , Javed Fowdar , George Mellick , John Dalrymple-Alford , Anjali K Henders , Irfahan Kassam , Grant Montgomery , Julia Sidorenko , Futao Zhang , Angli Xue , Costanza L Vallerga , Leanne Wallace , Naomi R Wray , Jian Yang , Peter M Visscher , Jacob Gratten , Peter A Silburn , Glenda Halliday , Ian Hickie , John Kwok , Simon Lewis , Martin Kennedy , John Pearson , John Hardy (1) , Sarah A Gagliano Taliun (4) , Mina Ryten (1)
Regina H Reynolds
Alastair J Noyce
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Aude Nicolas
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Mark R Cookson
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Sara Bandres-Ciga
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J Raphael Gibbs
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Dena G Hernandez
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Andrew B Singleton
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Xylena Reed
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Hampton Leonard
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Cornelis Blauwendraat
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Faraz Faghri
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Jose Bras
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Rita Guerreiro
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Arianna Tucci
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Demis A Kia
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Henry Houlden
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Helene Plun-Favreau
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Kin Y Mok
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Nicholas W Wood
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Ruth Lovering
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Lea R’bibo
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Mie Rizig
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Viorica Chelban
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Daniah Trabzuni
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Manuela Tan
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Huw R Morris
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John Quinn
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Kimberley Billingsley
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Peter Holmans
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Kerri J Kinghorn
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Nigel Williams
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Thomas Foltynie
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Alexis Brice
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Anamika Giri
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Claudia Schulte
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Kathrin Brockmann
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Peter Heutink
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Thomas Gasser
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Patrizia Rizzu
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Manu Sharma
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Joshua M Shulman
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Laurie Robak
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Steven Lubbe
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Niccolo E Mencacci
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Steven Finkbeiner
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Codrin Lungu
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Sonja W Scholz
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Ziv Gan-Or
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Guy A Rouleau
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Lynne Krohan
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Jacobus J van Hilten
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Johan Marinus
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Astrid D Adarmes-Gómez
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Inmaculada Bernal-Bernal
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Marta Bonilla-Toribio
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Dolores Buiza-Rueda
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Fátima Carrillo
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Mario Carrión-Claro
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Pablo Mir
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Silvia Jesús
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Miguel A Labrador-Espinosa
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Daniel Macias
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Laura Vargas-González
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Carlota Méndez-Del-Barrio
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Monica Diez-Fairen
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Miquel Aguilar
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Ignacio Alvarez
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María Teresa Boungiorno
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Maria Carcel
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Pau Pastor
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Juan Pablo Tartari
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Victoria Alvarez
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Manuel Menéndez González
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Marta Blazquez
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Ciara Garcia
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Esther Suarez-Sanmartin
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Francisco Javier Barrero
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Elisabet Mondragon Rezola
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Ana Gorostidi Pagola
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Javier Ruiz-Martínez
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Debora Cerdan
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Jacinto Duarte
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Jordi Clarimón
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John Kwok
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John Pearson
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Mina Ryten
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Résumé

Abstract Parkinson’s disease (PD), with its characteristic loss of nigrostriatal dopaminergic neurons and deposition of α-synuclein in neurons, is often considered a neuronal disorder. However, in recent years substantial evidence has emerged to implicate glial cell types, such as astrocytes and microglia. In this study, we used stratified LD score regression and expression-weighted cell-type enrichment together with several brain-related and cell-type-specific genomic annotations to connect human genomic PD findings to specific brain cell types. We found that PD heritability attributable to common variation does not enrich in global and regional brain annotations or brain-related cell-type-specific annotations. Likewise, we found no enrichment of PD susceptibility genes in brain-related cell types. In contrast, we demonstrated a significant enrichment of PD heritability in a curated lysosomal gene set highly expressed in astrocytic, microglial, and oligodendrocyte subtypes, and in LoF-intolerant genes, which were found highly expressed in almost all tested cellular subtypes. Our results suggest that PD risk loci do not lie in specific cell types or individual brain regions, but rather in global cellular processes detectable across several cell types.
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Regina H Reynolds, Juan Botía, Mike A Nalls, Alastair J Noyce, Aude Nicolas, et al.. Moving beyond neurons: the role of cell type-specific gene regulation in Parkinson’s disease heritability. npj Parkinson's Disease, 2019, 5 (1), pp.6. ⟨10.1038/s41531-019-0076-6⟩. ⟨hal-04444412⟩
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