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Article Dans Une Revue Nature Medicine Année : 2018

Identification of evolutionarily conserved gene networks mediating neurodegenerative dementia

Vivek Swarup (1) , Flora Hinz (1) , Jessica Rexach (1) , Ken-Ichi Noguchi , Hiroyoshi Toyoshiba , Akira Oda , Keisuke Hirai , Arjun Sarkar (1) , Nicholas Seyfried (2) , Chialin Cheng (3) , Stephen Haggarty (3) , Murray Grossman (4) , Vivianna van Deerlin (4) , John Trojanowski (4) , James Lah (2) , Allan Levey (2) , Shinichi Kondou , Daniel Geschwind (1, 5) , Raffaele Ferrari , Jonathan Rohrer , Adaikalavan Ramasamy , John Hardy , Dena Hernandez , Michael Nalls , Andrew Singleton , John Kwok , Carol Dobson-Stone , William Brooks , Peter Schofield , Glenda Halliday , John Hodges , Olivier Piguet , Lauren Bartley , Elizabeth Thompson , Eric Haan , Isabel Hernández , Agustín Ruiz , Mercè Boada , Barbara Borroni , Alessandro Padovani , Nigel Cairns , Carlos Cruchaga , Giuliano Binetti , Roberta Ghidoni , Luisa Benussi , Gianluigi Forloni , Diego Albani , Daniela Galimberti , Chiara Fenoglio , Maria Serpente , Elio Scarpini , Jordi Clarimón , Alberto Lleó , Rafael Blesa , Maria Landqvist Waldö , Karin Nilsson , Christer Nilsson , Ian Mackenzie , Ging-Yuek Hsiung , David Mann , Jordan Grafman , Christopher Morris , Johannes Attems , Timothy Griffiths , Ian Mckeith , Alan Thomas , Evelyn Jaros , Pietro Pietrini , Edward Huey , Eric Wassermann , Michael Tierney , Atik Baborie , Pau Pastor , Sara Ortega-Cubero , Cristina Razquin , Elena Alonso , Robert Perneczky , Janine Diehl-Schmid , Panagiotis Alexopoulos , Alexander Kurz , Innocenzo Rainero , Elisa Rubino , Lorenzo Pinessi , Ekaterina Rogaeva , Peter St. George-Hyslop , Giacomina Rossi , Fabrizio Tagliavini , Giorgio Giaccone , James Rowe , Johannes Schlachetzki , James Uphill , John Collinge , Simon Mead , Adrian Danek , Stuart Pickering-Brown , Parastoo Momeni , Julie van der Zee , Marc Cruts , Christine van Broeckhoven , Stefano Cappa , Isabelle Leber (6) , Alexis Brice (6) , Didier Hannequin , Véronique Golfier , Martine Vercelletto , Benedetta Nacmias , Sandro Sorbi , Silvia Bagnoli , Irene Piaceri , Jørgen Nielsen , Lena Hjermind , Matthias Riemenschneider , Manuel Mayhaus , Gilles Gasparoni , Sabrina Pichler , Bernd Ibach , Martin Rossor , Nick Fox , Jason Warren , Maria Grazia Spillantini , Huw Morris , Patrizia Rizzu , Peter Heutink , Julie Snowden , Sara Rollinson , Alexander Gerhard , Anna Richardson , Amalia Bruni , Raffaele Maletta , Francesca Frangipane , Chiara Cupidi , Livia Bernardi , Maria Anfossi , Maura Gallo , Maria Elena Conidi , Nicoletta Smirne , Rosa Rademakers , Matt Baker , Dennis Dickson , Neill Graff-Radford , Ronald Petersen , David Knopman , Keith Josephs , Bradley Boeve , Joseph Parisi , Bruce Miller , Anna Karydas , Howard Rosen , William Seeley , John van Swieten , Elise Dopper , Harro Seelaar , Yolande Pijnenburg , Philip Scheltens , Giancarlo Logroscino , Rosa Capozzo , Valeria Novelli , Annibale Puca , Massimo Franceschi , Alfredo Postiglione , Graziella Milan , Paolo Sorrentino , Mark Kristiansen , Huei-Hsin Chiang , Caroline Graff , Florence Pasquier , Adeline Rollin , Vincent Deramecourt , Thibaud Lebouvier , Luigi Ferrucci , Dimitrios Kapogiannis
Ken-Ichi Noguchi
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Hiroyoshi Toyoshiba
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Akira Oda
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Keisuke Hirai
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Vivianna van Deerlin
Shinichi Kondou
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Raffaele Ferrari
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Jonathan Rohrer
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Adaikalavan Ramasamy
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John Hardy
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Dena Hernandez
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Michael Nalls
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Andrew Singleton
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John Kwok
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Carol Dobson-Stone
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William Brooks
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Peter Schofield
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Glenda Halliday
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John Hodges
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Olivier Piguet
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Lauren Bartley
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Elizabeth Thompson
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Eric Haan
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Isabel Hernández
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Agustín Ruiz
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Mercè Boada
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Barbara Borroni
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Alessandro Padovani
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Nigel Cairns
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Carlos Cruchaga
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Giuliano Binetti
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Roberta Ghidoni
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Luisa Benussi
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Gianluigi Forloni
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Diego Albani
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Daniela Galimberti
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Chiara Fenoglio
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Maria Serpente
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Elio Scarpini
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Karin Nilsson
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Timothy Griffiths
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John Collinge
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Simon Mead
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Adrian Danek
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Parastoo Momeni
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Stefano Cappa
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Alexis Brice
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Sandro Sorbi
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Graziella Milan
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Florence Pasquier
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Adeline Rollin
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Vincent Deramecourt
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Thibaud Lebouvier
Luigi Ferrucci
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Dimitrios Kapogiannis
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Résumé

Identifying the mechanisms through which genetic risk causes dementia is an imperative for new therapeutic development. Here, we apply a multistage, systems biology approach to elucidate the disease mechanisms in frontotemporal dementia. We identify two gene coexpression modules that are preserved in mice harboring mutations in MAPT, GRN and other dementia mutations on diverse genetic backgrounds. We bridge the species divide via integration with proteomic and transcriptomic data from the human brain to identify evolutionarily conserved, disease-relevant networks. We find that overexpression of miR-203, a hub of a putative regulatory microRNA (miRNA) module, recapitulates mRNA coexpression patterns associated with disease state and induces neuronal cell death, establishing this miRNA as a regulator of neurodegeneration. Using a database of drug-mediated gene expression changes, we identify small molecules that can normalize the disease-associated modules and validate this experimentally. Our results highlight the utility of an integrative, cross-species network approach to drug discovery.

Dates et versions

hal-04556241 , version 1 (23-04-2024)

Identifiants

Citer

Vivek Swarup, Flora Hinz, Jessica Rexach, Ken-Ichi Noguchi, Hiroyoshi Toyoshiba, et al.. Identification of evolutionarily conserved gene networks mediating neurodegenerative dementia. Nature Medicine, 2018, 25 (1), pp.152-164. ⟨10.1038/s41591-018-0223-3⟩. ⟨hal-04556241⟩
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