De Novo Pathogenic Variants in CACNA1E Cause Developmental and Epileptic Encephalopathy with Contractures, Macrocephaly, and Dyskinesias - Sorbonne Université Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue American Journal of Human Genetics Année : 2018

De Novo Pathogenic Variants in CACNA1E Cause Developmental and Epileptic Encephalopathy with Contractures, Macrocephaly, and Dyskinesias

Katherine Helbig (1) , Robert Lauerer (2) , Jacqueline Bahr (2) , Ivana Souza (3) , Candace Myers (4) , Betül Uysal (2) , Niklas Schwarz (2) , Maria Gandini (3) , Sun Huang (3) , Boris Keren (5) , Cyril Mignot (5, 6) , Alexandra Afenjar (7) , Thierry Billette de Villemeur (7, 8, 9) , Delphine Héron (10, 6) , Caroline Nava (6, 10) , Stéphanie Valence (10) , Julien Buratti (10) , Christina Fagerberg (11) , Kristina Soerensen (11) , Maria Kibaek (11) , Erik-Jan Kamsteeg (12) , David Koolen (12) , Boudewijn Gunning (13) , H Jurgen Schelhaas (14) , Michael Kruer (15) , Jordana Fox (15) , Somayeh Bakhtiari (15) , Randa Jarrar (15) , Sergio Padilla-Lopez (15) , Kristin Lindstrom , Sheng Chih Jin , Xue Zeng , Kaya Bilguvar , Antigone Papavasileiou , Qinghe Xing , Changlian Zhu , Katja Boysen , Filippo Vairo , Brendan Lanpher , Eric Klee , Jan-Mendelt Tillema , Eric Payne , Margot Cousin , Teresa Kruisselbrink , Myra Wick , Joshua Baker , Eric Haan , Nicholas Smith , Azita Sadeghpour , Azita Sadeghpour , Erica Davis , Erica Davis , Nicholas Katsanis , Nicholas Katsanis , Mark Corbett , Alastair Maclennan , Jozef Gecz , Saskia Biskup , Eva Goldmann , Lance Rodan , Elizabeth Kichula , Eric Segal , Kelly Jackson , Alexander Asamoah , David Dimmock , Julie Mccarrier , Lorenzo Botto , Francis Filloux , Tatiana Tvrdik , Gregory Cascino , Sherry Klingerman , Catherine Neumann , Raymond Wang , Jessie Jacobsen , Melinda Nolan , Russell Snell , Klaus Lehnert , Lynette Sadleir , Britt-Marie Anderlid , Malin Kvarnung , Renzo Guerrini , Michael Friez , Michael Lyons , Jennifer Leonhard , Gabriel Kringlen , Kari Casas , Christelle El Achkar , Lacey Smith , Alexander Rotenberg , Annapurna Poduri , Alba Sanchis-Juan , Keren Carss , Julia Rankin , Adam Zeman , F Lucy Raymond , Moira Blyth , Bronwyn Kerr , Karla Ruiz , Jill Urquhart , Imelda Hughes , Siddharth Banka , Ulrike Hedrich , Ingrid Scheffer , Ingo Helbig , Gerald Zamponi , Holger Lerche , Heather Mefford , Alexander Allori , Misha Angrist , Patricia Ashley , Margarita Bidegain , Brita Boyd , Eileen Chambers , Heidi Cope , C. Michael Cotten , Theresa Curington , Sarah Ellestad , Kimberley Fisher , Amanda French , William Gallentine , Ronald Goldberg , Kevin Hill , Sujay Kansagra , Sara Katsanis , Joanne Kurtzberg , Jeffrey Marcus , Marie Mcdonald , Mohammed Mikati , Stephen Miller , Amy Murtha , Yezmin Perilla , Carolyn Pizoli , Todd Purves , Sherry Ross , Edward Smith , John Wiener
Sun Huang
  • Fonction : Auteur
Kristin Lindstrom
  • Fonction : Auteur
Sheng Chih Jin
  • Fonction : Auteur
Xue Zeng
  • Fonction : Auteur
Kaya Bilguvar
  • Fonction : Auteur
Antigone Papavasileiou
  • Fonction : Auteur
Qinghe Xing
  • Fonction : Auteur
Changlian Zhu
  • Fonction : Auteur
Katja Boysen
  • Fonction : Auteur
Filippo Vairo
  • Fonction : Auteur
Brendan Lanpher
  • Fonction : Auteur
Eric Klee
  • Fonction : Auteur
Jan-Mendelt Tillema
  • Fonction : Auteur
Eric Payne
  • Fonction : Auteur
Margot Cousin
  • Fonction : Auteur
Teresa Kruisselbrink
  • Fonction : Auteur
Myra Wick
  • Fonction : Auteur
Joshua Baker
  • Fonction : Auteur
Eric Haan
  • Fonction : Auteur
Nicholas Smith
  • Fonction : Auteur
Azita Sadeghpour
  • Fonction : Auteur
Azita Sadeghpour
  • Fonction : Auteur
Erica Davis
  • Fonction : Auteur
Erica Davis
  • Fonction : Auteur
Nicholas Katsanis
  • Fonction : Auteur
Nicholas Katsanis
  • Fonction : Auteur
Mark Corbett
  • Fonction : Auteur
Alastair Maclennan
  • Fonction : Auteur
Jozef Gecz
  • Fonction : Auteur
Saskia Biskup
  • Fonction : Auteur
Eva Goldmann
  • Fonction : Auteur
Lance Rodan
  • Fonction : Auteur
Elizabeth Kichula
  • Fonction : Auteur
Eric Segal
  • Fonction : Auteur
Kelly Jackson
  • Fonction : Auteur
Alexander Asamoah
  • Fonction : Auteur
David Dimmock
  • Fonction : Auteur
Julie Mccarrier
  • Fonction : Auteur
Lorenzo Botto
  • Fonction : Auteur
Francis Filloux
  • Fonction : Auteur
Tatiana Tvrdik
  • Fonction : Auteur
Gregory Cascino
  • Fonction : Auteur
Sherry Klingerman
  • Fonction : Auteur
Catherine Neumann
  • Fonction : Auteur
Raymond Wang
  • Fonction : Auteur
Jessie Jacobsen
  • Fonction : Auteur
Melinda Nolan
  • Fonction : Auteur
Russell Snell
  • Fonction : Auteur
Klaus Lehnert
  • Fonction : Auteur
Lynette Sadleir
  • Fonction : Auteur
Britt-Marie Anderlid
  • Fonction : Auteur
Malin Kvarnung
  • Fonction : Auteur
Renzo Guerrini
  • Fonction : Auteur
Michael Friez
  • Fonction : Auteur
Michael Lyons
  • Fonction : Auteur
Jennifer Leonhard
  • Fonction : Auteur
Gabriel Kringlen
  • Fonction : Auteur
Kari Casas
  • Fonction : Auteur
Christelle El Achkar
  • Fonction : Auteur
Lacey Smith
  • Fonction : Auteur
Alexander Rotenberg
  • Fonction : Auteur
Annapurna Poduri
  • Fonction : Auteur
Alba Sanchis-Juan
  • Fonction : Auteur
Keren Carss
  • Fonction : Auteur
Julia Rankin
  • Fonction : Auteur
Adam Zeman
  • Fonction : Auteur
F Lucy Raymond
  • Fonction : Auteur
Moira Blyth
  • Fonction : Auteur
Bronwyn Kerr
  • Fonction : Auteur
Karla Ruiz
  • Fonction : Auteur
Jill Urquhart
  • Fonction : Auteur
Imelda Hughes
  • Fonction : Auteur
Siddharth Banka
  • Fonction : Auteur
Ulrike Hedrich
  • Fonction : Auteur
Ingrid Scheffer
  • Fonction : Auteur
Ingo Helbig
  • Fonction : Auteur
Gerald Zamponi
  • Fonction : Auteur
Holger Lerche
  • Fonction : Auteur
Heather Mefford
  • Fonction : Auteur
Alexander Allori
  • Fonction : Auteur
Misha Angrist
  • Fonction : Auteur
Patricia Ashley
  • Fonction : Auteur
Margarita Bidegain
  • Fonction : Auteur
Brita Boyd
  • Fonction : Auteur
Eileen Chambers
  • Fonction : Auteur
Heidi Cope
  • Fonction : Auteur
C. Michael Cotten
  • Fonction : Auteur
Theresa Curington
  • Fonction : Auteur
Sarah Ellestad
  • Fonction : Auteur
Kimberley Fisher
  • Fonction : Auteur
Amanda French
  • Fonction : Auteur
William Gallentine
  • Fonction : Auteur
Ronald Goldberg
  • Fonction : Auteur
Kevin Hill
  • Fonction : Auteur
Sujay Kansagra
  • Fonction : Auteur
Sara Katsanis
  • Fonction : Auteur
Joanne Kurtzberg
  • Fonction : Auteur
Jeffrey Marcus
  • Fonction : Auteur
Marie Mcdonald
  • Fonction : Auteur
Mohammed Mikati
  • Fonction : Auteur
Stephen Miller
  • Fonction : Auteur
Amy Murtha
  • Fonction : Auteur
Yezmin Perilla
  • Fonction : Auteur
Carolyn Pizoli
  • Fonction : Auteur
Todd Purves
  • Fonction : Auteur
Sherry Ross
  • Fonction : Auteur
Edward Smith
  • Fonction : Auteur
John Wiener
  • Fonction : Auteur

Résumé

Developmental and epileptic encephalopathies (DEEs) are severe neurodevelopmental disorders often beginning in infancy or early childhood that are characterized by intractable seizures, abundant epileptiform activity on EEG, and developmental impairment or regression. CACNA1E is highly expressed in the central nervous system and encodes the α1-subunit of the voltage-gated CaV2.3 channel, which conducts high voltage-activated R-type calcium currents that initiate synaptic transmission. Using next-generation sequencing techniques, we identified de novo CACNA1E variants in 30 individuals with DEE, characterized by refractory infantile-onset seizures, severe hypotonia, and profound developmental impairment, often with congenital contractures, macrocephaly, hyperkinetic movement disorders, and early death. Most of the 14, partially recurring, variants cluster within the cytoplasmic ends of all four S6 segments, which form the presumed CaV2.3 channel activation gate. Functional analysis of several S6 variants revealed consistent gain-of-function effects comprising facilitated voltage-dependent activation and slowed inactivation. Another variant located in the domain II S4-S5 linker results in facilitated activation and increased current density. Five participants achieved seizure freedom on the anti-epileptic drug topiramate, which blocks R-type calcium channels. We establish pathogenic variants in CACNA1E as a cause of DEEs and suggest facilitated R-type calcium currents as a disease mechanism for human epilepsy and developmental disorders.

Dates et versions

hal-04557795 , version 1 (24-04-2024)

Identifiants

Citer

Katherine Helbig, Robert Lauerer, Jacqueline Bahr, Ivana Souza, Candace Myers, et al.. De Novo Pathogenic Variants in CACNA1E Cause Developmental and Epileptic Encephalopathy with Contractures, Macrocephaly, and Dyskinesias. American Journal of Human Genetics, 2018, 103 (5), pp.666-678. ⟨10.1016/j.ajhg.2018.09.006⟩. ⟨hal-04557795⟩
5 Consultations
0 Téléchargements

Altmetric

Partager

Gmail Mastodon Facebook X LinkedIn More