Clinical and dopamine transporter imaging characteristics of non-manifest LRRK2 and GBA mutation carriers in the Parkinson's Progression Markers Initiative (PPMI): a cross-sectional study
Tanya Simuni
(1)
,
Liz Uribe
,
Hyunkeun Ryan Cho
,
Chelsea Caspell-Garcia
(2)
,
Christopher Coffey
(2)
,
Andrew Siderowf
(3)
,
John Trojanowski
(4)
,
Leslie Shaw
(3)
,
John Seibyl
,
Andrew Singleton
(5)
,
Arthur Toga
,
Doug Galasko
,
Tatiana Foroud
,
Duygu Tosun
(6, 7)
,
Kathleen Poston
,
Daniel Weintraub
,
Brit Mollenhauer
(8)
,
Caroline Tanner
(6, 7)
,
Karl Kieburtz
(9)
,
Lana Chahine
,
Alyssa Reimer
,
Samantha Hutten
,
Susan Bressman
,
Kenneth Marek
,
Vanessa Arnedo
,
Adrienne Clark
,
Mark Fraiser
,
Catherine Kopil
,
Sohini Chowdhury
,
Todd Sherer
,
Nichole Daegele
,
Cynthia Casaceli
,
Ray Dorsey
,
Renee Wilson
,
Sugi Mahes
,
Christina Salerno
,
Karen Crawford
,
Paola Casalin
,
Giulia Malferrari
,
Mali Gani Weisz
,
Avi Orr-Urtreger
,
Thomas Montine
,
Chris Baglieri
,
Amanda Christini
,
David Russell
,
Nabila Dahodwala
,
Nir Giladi
,
Stewart Factor
,
Penelope Hogarth
,
David Standaert
,
Robert Hauser
,
Joseph Jankovic
,
Marie Saint-Hilaire
,
Irene Richard
,
David Shprecher
,
Hubert Fernandez
,
Katrina Brockmann
,
Liana Rosenthal
,
Paolo Barone
,
Alberto Espay
,
Dominic Rowe
,
Karen Marder
,
Anthony Santiago
,
Shu-Ching Hu
,
Stuart Isaacson
,
Jean-Christophe Corvol
(10)
,
Javiar Ruiz Martinez
,
Eduardo Tolosa
,
Yen Tai
,
Marios Politis
,
Debra Smejdir
,
Linda Rees
,
Karen Williams
,
Farah Kausar
,
Karen Williams
,
Whitney Richardson
,
Diana Willeke
,
Shawnees Peacock
,
Barbara Sommerfeld
,
Alison Freed
,
Katrina Wakeman
,
Courtney Blair
,
Stephanie Guthrie
,
Leigh Harrell
,
Christine Hunter
,
Cathi-Ann Thomas
,
Raymond James
,
Grace Zimmerman
,
Victoria Brown
,
Jennifer Mule
,
Ella Hilt
,
Kori Ribb
,
Susan Ainscough
,
Misty Wethington
,
Madelaine Ranola
,
Helen Mejia Santana
,
Juliana Moreno
,
Deborah Raymond
,
Krista Speketer
,
Lisbeth Carvajal
,
Stephanie Carvalo
,
Ioana Croitoru
,
Alicia Garrido
,
Laura Marie Payne
,
Veena Viswanth
,
Lawrence Severt
,
Maurizio Facheris
,
Holly Soares
,
Mark Mintun
,
Jesse Cedarbaum
,
Peggy Taylor
,
Kevin Biglan
,
Emily Vandenbroucke
,
Zulfiqar Haider Sheikh
,
Baris Bingol
,
Tanya Fischer
,
Pablo Sardi
,
Remi Forrat
,
Alastair Reith
,
Jan Egebjerg
,
Gabrielle Ahlberg Hillert
,
Barbara Saba
,
Chris Min
,
Robert Umek
,
Joe Mather
,
Susan de Santi
,
Anke Post
,
Frank Boess
,
Kirsten Taylor
,
Igor Grachev
,
Andreja Avbersek
,
Pierandrea Muglia
,
Kaplana Merchant
,
Johannes Tauscher
1
[Northwestern University Medical School] -
Feinberg School of Medicine [Northwestern University, Evanston]
2 University of Iowa [Iowa City]
3 University of Pennsylvania
4 Perelman School of Medicine
5 NIA - National Institute on Aging [Bethesda, USA]
6 Veterans Affairs Medical Center, San Francisco, California
7 UC San Francisco - University of California [San Francisco]
8 Paracelsus-Elena-Klinik, Kassel, Germany.
9 URMC - University of Rochester Medical Center
10 ICM - Institut du Cerveau = Paris Brain Institute
2 University of Iowa [Iowa City]
3 University of Pennsylvania
4 Perelman School of Medicine
5 NIA - National Institute on Aging [Bethesda, USA]
6 Veterans Affairs Medical Center, San Francisco, California
7 UC San Francisco - University of California [San Francisco]
8 Paracelsus-Elena-Klinik, Kassel, Germany.
9 URMC - University of Rochester Medical Center
10 ICM - Institut du Cerveau = Paris Brain Institute
Liz Uribe
- Fonction : Auteur
Hyunkeun Ryan Cho
- Fonction : Auteur
John Seibyl
- Fonction : Auteur
Arthur Toga
- Fonction : Auteur
Doug Galasko
- Fonction : Auteur
Tatiana Foroud
- Fonction : Auteur
Kathleen Poston
- Fonction : Auteur
Daniel Weintraub
- Fonction : Auteur
Lana Chahine
- Fonction : Auteur
Alyssa Reimer
- Fonction : Auteur
Samantha Hutten
- Fonction : Auteur
Susan Bressman
- Fonction : Auteur
Kenneth Marek
- Fonction : Auteur
Vanessa Arnedo
- Fonction : Auteur
Adrienne Clark
- Fonction : Auteur
Mark Fraiser
- Fonction : Auteur
Catherine Kopil
- Fonction : Auteur
Sohini Chowdhury
- Fonction : Auteur
Todd Sherer
- Fonction : Auteur
Nichole Daegele
- Fonction : Auteur
Cynthia Casaceli
- Fonction : Auteur
Ray Dorsey
- Fonction : Auteur
Renee Wilson
- Fonction : Auteur
Sugi Mahes
- Fonction : Auteur
Christina Salerno
- Fonction : Auteur
Karen Crawford
- Fonction : Auteur
Paola Casalin
- Fonction : Auteur
Giulia Malferrari
- Fonction : Auteur
Mali Gani Weisz
- Fonction : Auteur
Avi Orr-Urtreger
- Fonction : Auteur
Thomas Montine
- Fonction : Auteur
Chris Baglieri
- Fonction : Auteur
Amanda Christini
- Fonction : Auteur
David Russell
- Fonction : Auteur
Nabila Dahodwala
- Fonction : Auteur
Nir Giladi
- Fonction : Auteur
Stewart Factor
- Fonction : Auteur
Penelope Hogarth
- Fonction : Auteur
David Standaert
- Fonction : Auteur
Robert Hauser
- Fonction : Auteur
Joseph Jankovic
- Fonction : Auteur
Marie Saint-Hilaire
- Fonction : Auteur
Irene Richard
- Fonction : Auteur
David Shprecher
- Fonction : Auteur
Hubert Fernandez
- Fonction : Auteur
Katrina Brockmann
- Fonction : Auteur
Liana Rosenthal
- Fonction : Auteur
Paolo Barone
- Fonction : Auteur
Alberto Espay
- Fonction : Auteur
Dominic Rowe
- Fonction : Auteur
Karen Marder
- Fonction : Auteur
Anthony Santiago
- Fonction : Auteur
Shu-Ching Hu
- Fonction : Auteur
Stuart Isaacson
- Fonction : Auteur
Jean-Christophe Corvol
- Fonction : Auteur
- PersonId : 981427
- ORCID : 0000-0001-7325-0199
- IdRef : 087943492
Javiar Ruiz Martinez
- Fonction : Auteur
Eduardo Tolosa
- Fonction : Auteur
Yen Tai
- Fonction : Auteur
Marios Politis
- Fonction : Auteur
Debra Smejdir
- Fonction : Auteur
Linda Rees
- Fonction : Auteur
Karen Williams
- Fonction : Auteur
Farah Kausar
- Fonction : Auteur
Karen Williams
- Fonction : Auteur
Whitney Richardson
- Fonction : Auteur
Diana Willeke
- Fonction : Auteur
Shawnees Peacock
- Fonction : Auteur
Barbara Sommerfeld
- Fonction : Auteur
Alison Freed
- Fonction : Auteur
Katrina Wakeman
- Fonction : Auteur
Courtney Blair
- Fonction : Auteur
Stephanie Guthrie
- Fonction : Auteur
Leigh Harrell
- Fonction : Auteur
Christine Hunter
- Fonction : Auteur
Cathi-Ann Thomas
- Fonction : Auteur
Raymond James
- Fonction : Auteur
Grace Zimmerman
- Fonction : Auteur
Victoria Brown
- Fonction : Auteur
Jennifer Mule
- Fonction : Auteur
Ella Hilt
- Fonction : Auteur
Kori Ribb
- Fonction : Auteur
Susan Ainscough
- Fonction : Auteur
Misty Wethington
- Fonction : Auteur
Madelaine Ranola
- Fonction : Auteur
Helen Mejia Santana
- Fonction : Auteur
Juliana Moreno
- Fonction : Auteur
Deborah Raymond
- Fonction : Auteur
Krista Speketer
- Fonction : Auteur
Lisbeth Carvajal
- Fonction : Auteur
Stephanie Carvalo
- Fonction : Auteur
Ioana Croitoru
- Fonction : Auteur
Alicia Garrido
- Fonction : Auteur
Laura Marie Payne
- Fonction : Auteur
Veena Viswanth
- Fonction : Auteur
Lawrence Severt
- Fonction : Auteur
Maurizio Facheris
- Fonction : Auteur
Holly Soares
- Fonction : Auteur
Mark Mintun
- Fonction : Auteur
Jesse Cedarbaum
- Fonction : Auteur
Peggy Taylor
- Fonction : Auteur
Kevin Biglan
- Fonction : Auteur
Emily Vandenbroucke
- Fonction : Auteur
Zulfiqar Haider Sheikh
- Fonction : Auteur
Baris Bingol
- Fonction : Auteur
Tanya Fischer
- Fonction : Auteur
Pablo Sardi
- Fonction : Auteur
Remi Forrat
- Fonction : Auteur
Alastair Reith
- Fonction : Auteur
Jan Egebjerg
- Fonction : Auteur
Gabrielle Ahlberg Hillert
- Fonction : Auteur
Barbara Saba
- Fonction : Auteur
Chris Min
- Fonction : Auteur
Robert Umek
- Fonction : Auteur
Joe Mather
- Fonction : Auteur
Susan de Santi
- Fonction : Auteur
Anke Post
- Fonction : Auteur
Frank Boess
- Fonction : Auteur
Kirsten Taylor
- Fonction : Auteur
Igor Grachev
- Fonction : Auteur
Andreja Avbersek
- Fonction : Auteur
Pierandrea Muglia
- Fonction : Auteur
Kaplana Merchant
- Fonction : Auteur
Johannes Tauscher
- Fonction : Auteur
Résumé
Background: The Parkinson's Progression Markers Initiative (PPMI) is an ongoing observational, longitudinal cohort study of participants with Parkinson's disease, healthy controls, and carriers of the most common Parkinson's disease-related genetic mutations, which aims to define biomarkers of Parkinson's disease diagnosis and progression. All participants are assessed annually with a battery of motor and non-motor scales, 123-I Ioflupane dopamine transporter (DAT) imaging, and biological variables. We aimed to examine whether non-manifesting carriers of LRRK2 and GBA mutations have prodromal features of Parkinson's disease that correlate with reduced DAT binding.
Methods: This cross-sectional analysis is based on assessments done at enrolment in the subset of non-manifesting carriers of LRRK2 and GBA mutations enrolled into the PPMI study from 33 participating sites worldwide. The primary objective was to examine baseline clinical and DAT imaging characteristics in non-manifesting carriers with GBA and LRRK2 mutations compared with healthy controls. DAT deficit was defined as less than 65% of putamen striatal binding ratio expected for the individual's age. We used t tests, χ2 tests, and Fisher's exact tests to compare baseline demographics across groups. An inverse probability weighting method was applied to control for potential confounders such as age and sex. To account for multiple comparisons, we applied a family-wise error rate to each set of analyses. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01141023.
Findings: Between Jan 1, 2014, and Jan 1, 2019, the study enrolled 208 LRRK2 (93% G2019S) and 184 GBA (96% N370S) non-manifesting carriers. Both groups were similar with respect to mean age, and about 60% were female. Of the 286 (73%) non-manifesting carriers that had DAT imaging results, 18 (11%) LRRK2 and four (3%) GBA non-manifesting carriers had a DAT deficit. Compared with healthy controls, both LRRK2 and GBA non-manifesting carriers had significantly increased mean scores on the Movement Disorders Society Unified Parkinson's Disease Rating Scale (total score 4·6 [SD 4·4] healthy controls vs 8·4 [7·3] LRRK2 vs 9·5 [9·2] GBA, p<0·0001 for both comparisons) and the Scale for Outcomes for PD - autonomic function (5·8 [3·7] vs 8·1 [5·9] and 8·4 [6·0], p<0·0001 for both comparisons). There was no difference in daytime sleepiness, anxiety, depression, impulsive-compulsive disorders, blood pressure, urate, and rapid eye movement (REM) behaviour disorder scores. Hyposmia was significantly more common only in LRRK2 non-manifesting carriers (69 [36%] of 194 healthy controls vs 114 [55%] of 208 LRRK2 non-manifesting carriers; p=0·0003). Finally, GBA but not LRRK2 non-manifesting carriers showed increased DAT striatal binding ratios compared with healthy controls in the caudate (healthy controls 2·98 [SD 0·63] vs GBA 3·26 [0·63]; p<0·0001), putamen (2·15 [0·56] vs 2·48 [0·52]; p<0·0001), and striatum (2·56 [0·57] vs 2·87 [0·55]; p<0·0001).
Interpretation: Our data show evidence of subtle motor and non-motor signs of Parkinson's disease in non-manifesting carriers compared with healthy controls that can precede DAT deficit. Longitudinal data will be essential to confirm these findings and define the trajectory and predictors for development of Parkinson's disease.