Pathogenic DDX3X Mutations Impair RNA Metabolism and Neurogenesis during Fetal Cortical Development - Sorbonne Université
Article Dans Une Revue Neuron Année : 2020

Pathogenic DDX3X Mutations Impair RNA Metabolism and Neurogenesis during Fetal Cortical Development

Lydie Burglen
Nataliya Di Donato
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A. Micheil Innes
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Boris Keren
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Amy Kimball
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Eric Klee
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Paul Kuentz
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Sébastien Küry
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Dominique Martin-Coignard
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Ghayda Mirzaa
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Noriko Miyake
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Naomichi Matsumoto
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Atsushi Fujita
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Mathilde Nizon
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Diana Rodriguez
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Lot Snijders Blok
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Christel Thauvin-Robinet
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Julien Thevenon
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Marie Vincent
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Alban Ziegler
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William Dobyns
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Linda Richards
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A. James Barkovich
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Stephen Floor
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Elliott Sherr
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Résumé

De novo germline mutations in the RNA helicase DDX3X account for 1%-3% of unexplained intellectual disability (ID) cases in females and are associated with autism, brain malformations, and epilepsy. Yet, the developmental and molecular mechanisms by which DDX3X mutations impair brain function are unknown. Here, we use human and mouse genetics and cell biological and biochemical approaches to elucidate mechanisms by which pathogenic DDX3X variants disrupt brain development. We report the largest clinical cohort to date with DDX3X mutations (n = 107), demonstrating a striking correlation between recurrent dominant missense mutations, polymicrogyria, and the most severe clinical outcomes. We show that Ddx3x controls cortical development by regulating neuron generation. Severe DDX3X missense mutations profoundly disrupt RNA helicase activity, induce ectopic RNA-protein granules in neural progenitors and neurons, and impair translation. Together, these results uncover key mechanisms underlying DDX3X syndrome and highlight aberrant RNA metabolism in the pathogenesis of neurodevelopmental disease.

Dates et versions

hal-04586582 , version 1 (24-05-2024)

Identifiants

Citer

Ashley Lennox, Mariah Hoye, Ruiji Jiang, Bethany Johnson-Kerner, Lindsey Suit, et al.. Pathogenic DDX3X Mutations Impair RNA Metabolism and Neurogenesis during Fetal Cortical Development. Neuron, 2020, 106 (3), pp.404-420.e8. ⟨10.1016/j.neuron.2020.01.042⟩. ⟨hal-04586582⟩
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