Skip to Main content Skip to Navigation
Theses

Développement d'une stratégie thérapeutique pour la dystrophie facio-scapulo-humérale

Résumé : La dystrophie facio-scapulo-humérale (FSHD) est une maladie musculaire autosomique dominante rare. Cette pathologie est causée par la perte des marques épigénétiques répressives au macrosatellite D4Z4 en région subtélomérique du chromosome 4, ce qui conduit à la relaxation de la chromatine, l’expression aberrante du facteur de transcription DUX4 et la dérégulation de centaines de gènes. A ce jour, aucun traitement thérapeutique n’existe pour la FSHD. Le but de ce projet était de déterminer si cibler ou non par des oligonucléotides antisens (AOs) les séquences clés impliquées dans la polyadénylation des ARNm peut-être une stratégie thérapeutique pour inhiber l’expression de DUX4 chez les patients FSHD. En effet, le clivage et la polyadénylation en 3’ des ARNm sont des mécanismes fondamentaux de la maturation des ARNm nécessaires à leur export nucléaire, leur stabilité ou leur traduction efficace. Ces mécanismes représentent donc des cibles intéressantes pour une suppression de l’expression d’un gène dans des maladies à gain de fonction. Pour la première fois, nous avons pu montrer in vitro que l’utilisation d’AOs ciblant les séquences clés impliquées dans l’ajout d’une queue poly(A), notamment le signal de polyadénylation ou le site de clivage, conduit à une sous-expression de l’ARNm gène ciblé, et en particulier DUX4. Les AOs présentant in vivo une faible capacité à pénétrer les cellules et une forte clairance, les séquences des AOs les plus prometteurs ont été insérées dans un vecteur AAV sous promoteur U7. Les premiers résultats obtenus avec ces vecteurs sur un modèle murin sont prometteurs. Cette stratégie innovante apparait comme une option thérapeutique pour la FSHD.
Document type :
Theses
Complete list of metadatas

Cited literature [976 references]  Display  Hide  Download

https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-02151743
Contributor : Abes Star :  Contact
Submitted on : Monday, June 10, 2019 - 1:01:14 AM
Last modification on : Friday, May 29, 2020 - 4:02:59 PM

File

2017PA066035.pdf
Version validated by the jury (STAR)

Identifiers

  • HAL Id : tel-02151743, version 1

Citation

Anne-Charlotte Marsollier. Développement d'une stratégie thérapeutique pour la dystrophie facio-scapulo-humérale. Biologie cellulaire. Université Pierre et Marie Curie - Paris VI, 2017. Français. ⟨NNT : 2017PA066035⟩. ⟨tel-02151743⟩

Share

Metrics

Record views

266

Files downloads

267