Dysfunctions of the endo-lysosomal pathway : from Down syndrome to Alzheimer’s disease
Dysfonctionnements de la voie endo-lysosomale : de la trisomie 21 à la maladie d'Alzheimer
Résumé
Abnormal early endosome (EE) enlargement was widely characterized in the brain of individuals with Down syndrome (DS) and Alzheimer’s disease (AD) patients. Neurons bearing enlarged EE have been described before the development of the neuropathological hallmarks and clinical symptoms of AD. EE enlargement was also detected in various models of AD and DS. It was proposed that APP overexpression would lead to EE enlargement, but several lines of evidence rather suggest multifactorial causes to EE enlargement. Despite the nanometric size range of EE, this phenotype was never quantified with high resolution microscopy. Here, we characterize EE and the endo-lysosomal pathway in DS in order to better understand endosomal phenotypes and their underlying molecular mechanisms. With electron microscopy technics and super-resolution, we observe an increased number of normal-sized EE with a tendency to clustering rather than enlarged EE in various DS models. We show that the transferrin receptor recycling is accelerated, while t573.84he degradation of the EGF receptor is delayed. Then, we show that the levels of Rab5 and PI(3)P are decreased but the level of EEA1 is increased. Finally, the inhibition of the PIKfyve kinase rescues the level of EEA1 and Aβ production in fibroblasts from individuals with DS. Our study redefines phenotypes of the endo-lysosomal pathway in DS, at morphological, dynamic and molecular levels. These results provide new hypotheses to explain endosomal abnormalities in DS and AD, and bring insights into the comprehension of the role the endo-lysosomal pathway in both pathologies.
L’élargissement des endosomes précoces (EP) a été amplement décrit dans la trisomie 21 (T21) et la maladie d’Alzheimer (MA). La présence d’EP élargis a été démontrée dans des neurones avant même le développement de la neuropathologie et des symptômes de la MA. L’élargissement des EP a également été identifié dans de nombreux modèles de MA et de T21. Il a été proposé que la surexpression d’APP induise l’élargissement des EP, mais certaines observations suggèrent une origine multifactorielle à l’élargissement des EP. Malgré la petite taille des EP, leur morphologie n’a jamais été analysée à haute résolution. Dans cette étude, nous caractérisons les EP et la voie endosomale dans la T21 afin de mieux en comprendre les phénotypes et les mécanismes moléculaires associés. Grâce à différentes méthodes de microscopie électronique et super-résolutive, nous observons dans de nombreux modèles de T21 une augmentation du nombre d’EP de taille normale ayant tendance à s’agréger plutôt que des EP élargis. Nous montrons que le recyclage du récepteur à la transferrine est augmenté alors que la dégradation du récepteur à l’EGF est ralentie. Nous montrons ensuite que les niveaux de Rab5 et de PI(3)P sont augmentés et le niveau d’EEA1 est diminué. Enfin, l’inhibition de la kinase PIKfyve permet de rétablir le niveau d’EEA1 et la production d’Aβ dans des fibroblastes T21. Notre étude redéfinit les phénotypes de la voie endo-lysosomale dans la T21 aux niveaux morphologiques, dynamiques et moléculaires. Ces résultats apportent de nouvelles hypothèses mécanistiques pour expliquer les anomalies endosomales dans la T21 et la MA.
Origine : Version validée par le jury (STAR)
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