Sleep and anxiety regulation by VGLUT3, the vesicular glutamate transporter type 3
Régulation du sommeil et de l’anxiété par VGLUT3, le transporteur vésiculaire du glutamate de type 3
Résumé
Sleep impairment is frequently associated with psychiatric disorders such as depressive- and anxiety-disorders. However, the neuronal underlying mechanisms linking sleep and emotions remain poorly understood. Considerable attention has been devoted to serotonin (5-HT) transmission from the raphe nucleus, which takes part in modulating sleep and mood. Part of these neurons express VGLUT3, the vesicular glutamate transporter type 3, which allows 5-HT neurons to use, in addition to 5-HT, glutamate as a neurotransmitter. Our aim was to assess the role of VGLUT3 in modulating anxiety and sleep, in relation with 5-HT and to identify the underlying mechanisms. Anxiety-like behaviors and sleep/wake were characterized in several mouse models with VGLUT3 deletion in the whole brain, in the anterior raphe nuclei or in 5-HT neurons. To model the links between emotions and sleep, mutant mice underwent a psychological stress, acute restraint stress or a psychosocial stress, the chronic social defeat stress. The role of the glutamatergic signaling in 5-HT neurons was then further assessed. We used a chemogenetic approach to evaluate sleep changes triggered by activation of 5-HT neurons, with VGLUT3 deletion or not. Using the same approach, glutamatergic signaling from VGLUT3-positive neurons of the DRN was also assessed. Our results show that VGLUT3-positive neurons in the raphe 1) regulate rapid eye-movement sleep (REMS) in baseline, 2) control stress-induced hyperthermia and influence REMS changes after stress and 3) promote wake in a context-dependent manner. Thus, this study highlights a new role for VGLUT3 in the raphe nucleus in regulating sleep and stress responses.
Des troubles du sommeil sont fréquemment associés à des maladies psychiatriques telles que la dépression
ou les troubles anxieux. Cependant, les mécanismes neuronaux qui sous-tendent les liens sommeil/émotions restent
mal caractérisés. Jusqu’à présent, un rôle prépondérant a été attribué aux neurones à sérotonine (5-HT) des noyaux
du raphé. La démonstration récente que ces neurones peuvent également libérer du glutamate grâce à la présence
du transporteur vésiculaire du glutamate de type 3 (VGLUT3) permet de reconsidérer les processus neuronaux
reliant états de vigilance et comportements émotionnels.
Dans ce cadre, mon projet vise à définir le rôle de VGLUT3 dans la régulation de l’anxiété et du sommeil,
cela en lien avec la 5-HT et identifier les mécanismes mis en jeu.
J’ai donc caractérisé les comportements de type anxieux et les cycles veille/sommeil de modèles murins
complémentaires qui présentent une expression de VGLUT3 déficiente dans l’ensemble du cerveau, dans les
noyaux du raphé antérieurs ou dans les neurones 5-HT. Pour modéliser les liens émotions/sommeil, les souris
mutantes ont été soumises à un stress psychologique, une contention aiguë ou psychosocial, la défaite sociale
chronique. J’ai ensuite étudié plus précisément le rôle de la signalisation glutamatergique dans les neurones 5-HT.
Pour cela, j’ai évalué les conséquences sur le sommeil de l’activation par pharmacogénétique de ces neurones avec
ou sans VGLUT3. Par la même approche, la signalisation glutamatergique des neurones VGLUT3 du NRD a
également été étudiée.
Les données obtenues montrent que les neurones VGLUT3-positifs des noyaux du raphé 1) régulent le
sommeil paradoxal en condition basale, 2) modulent l’hyperthermie liée au stress et la régulation du sommeil
paradoxal qui suit le stress et 3) sont promoteurs d’éveil en fonction du contexte. Cette étude a ainsi révélé un rôle
nouveau pour VGLUT3 des noyaux du raphé dans la régulation du sommeil et la réponse au stress.