Rôle des cellules de Kupffer dans l'homéostasie du cholestérol - Sorbonne Université Access content directly
Theses Year : 2022

Role of Kupffer cells in cholesterol homeostasis

Rôle des cellules de Kupffer dans l'homéostasie du cholestérol

Abstract

Hypercholesterolemia, characterized by elevated plasma LDL-cholesterol concentrations, can lead to the development of atherosclerosis, the main underlying cause of cardiovascular diseases. The liver, a major organ involved in cholesterol homeostasis, harbors the largest population of resident macrophages, Kupffer cells (KCs) that exert immune sentinel activities and key functions for tissue homeostasis. As KCs identity rely on the transcription factor LXRa, a sensor for cellular cholesterol, we thus sought to explore the relationship linking KCs and cholesterol metabolism in the context of hypercholesterolemia. Using Ldlr-/- mice, we observed that following the induction of hypercholesterolemia KCs became massively cholesterol-loaded, in part through scavenger receptor CD36, activating a lipid gene signature resembling that of atherosclerotic foamy macrophages. Concomitantly, the liver density of embryo-derived KCs (EmKCs) rapidly expended but next their numbers gradually diminished while monocyte-derived KCs (MoKCs) seeded the pool and self-maintained. Interestingly, these moKCs accumulated less amount of cholesterol than emKCs. Besides, depletion of EmKCs while maintaining MoKCs exacerbated hypercholesterolemia and accelerated atherosclerosis development. Altogether, our data reveal that KCs may be new metabolic actors in cholesterol homeostasis and appear to be implicated in the development of atherosclerosis.
L’hypercholestérolémie, caractérisée par des concentrations plasmatiques élevées de cholestérol associé aux LDL, peut conduire au développement de l’athérosclérose, la cause la plus courante des maladies cardiovasculaires. Le foie est un organe clé de l’homéostasie du cholestérol. Il abrite la population la plus large de macrophages résidents, les cellules de Kupffer (KCs), qui exercent des activités d’immuno-surveillance et des fonctions clés pour l’homéostasie du tissu. Alors que l’identité des KCs est dépendante de LXRa, un facteur de transcription qui contrôle le contenu intracellulaire de cholestérol, nous avons cherché à explorer le lien entre les KCs et le métabolisme du cholestérol dans un contexte d’hypercholestérolémie. A partir du modèle murin Ldlr-/-, nous avons observé, à la suite de l’induction de l’hypercholestérolémie, que les KCs se chargeaient massivement en cholestérol, notamment via le récepteur scavenger CD36, activant une signature génique semblable à celle des macrophages spumeux de la plaque d’athérosclérose. De façon concomitante, la densité cellulaire des KCs d’origine embryonnaire (EmKCs) augmentait rapidement, mais leur nombre diminuait ensuite graduellement tandis que des KCs dérivées des monocytes (MoKCs) s’implantaient dans le tissu et s’y maintenaient. De façon intéressante, ces MoKCs accumulaient moins de cholestérol que les EmKCs. Par ailleurs, dépléter les EmKCs tout en maintenant la population de MoKCs exacerbait l’hypercholestérolémie et accélérait le développement de l’athérosclérose. Ensemble, nos résultats révèlent que les KCs pourraient être de nouveaux acteurs métaboliques de l’homéostasie du cholestérol et semblent être impliquées dans le développement de l’athérosclérose.
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tel-04040858 , version 1 (22-03-2023)
tel-04040858 , version 2 (10-05-2023)

Identifiers

  • HAL Id : tel-04040858 , version 2

Cite

Rebecca Fima. Rôle des cellules de Kupffer dans l'homéostasie du cholestérol. Immunologie. Sorbonne Université, 2022. Français. ⟨NNT : 2022SORUS526⟩. ⟨tel-04040858v2⟩
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