Polygenic risk and hazard scores for Alzheimer's disease prediction
Ganna Leonenko
(1)
,
Rebecca Sims
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,
Maryam Shoai
(2)
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Aura Frizzati
(1)
,
Paola Bossù
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Gianfranco Spalletta
(3)
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Nick C Fox
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Julie Williams
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John Hardy
(2)
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Valentina Escott-Price
(1)
,
Magda Tsolaki
,
David Craig
,
Despoina Avramidou
,
Antonia Germanou
,
Maria Koutroumani
,
Olymbia Gkatzima
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Harald Hampel
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Patrick G Kehoe
,
Seth Love
,
David C Rubinsztein
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Lutz Frölich
,
Bernadette Mcguinness
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Janet A Johnston
,
Peter Passmore
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Dmitriy Drichel
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Martin Rossor
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Jonathan M Schott
,
Jason D Warren
,
Jose Bras
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Rita Guerreiro
,
Amit Kawalia Joseph T Hughes
,
Yogen Patel
,
Michelle K Lupton
,
Petra Proitsi
,
John Powell
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John S K Kauwe
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Michelangelo Mancuso
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Ubaldo Bonuccelli
,
James Uphill
,
Elizabeth Fisher
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Carlo Masullo
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Hilkka Soininen
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Gina Bisceglio
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Li Ma
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Dennis W Dickson
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Neill R Graff-Radford
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Minerva M Carrasquillo
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Steven G Younkin
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Sandro Sorbi
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Makrina Daniilidou
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Angela Hodges
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Daniela Galimberti
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Elio Scarpini
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Martin Scherer
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Oliver Peters
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Alfredo Ramirez
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Markus Leber
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Sabrina Pichler
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Manuel Mayhaus
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Wei Gu
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Matthias Riemenschneider
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Jens Wiltfang
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Reinhard Heun
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Heike Kölsch
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Johannes Kornhuber
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Isabella Heuser
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Dan Rujescu
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Annette M Hartmann
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Ina Giegling
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Michael Hüll
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Simon Lovestone
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Carlos Cruchaga
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John Morris
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Kevin Mayo
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Thomas Feulner
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Rebecca Sussams
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Clive Holmes
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David Mann
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Stuart Pickering-Brown
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Nigel M Hooper
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Andrew Mcquillin
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Gill Livingston
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Nicholas J Bass
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Maria Vronskaya
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Taniesha Morgan
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Nicola Denning
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Thomas D Cushion
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Lesley Jones
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Rachel Marshall
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Alun Meggy
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Georgina Menzies
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Detelina Grozeva
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Michael C O'Donovan
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Peter A Holmans
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Francesca Salani
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Giancarlo Russo
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Wolfgang Maier
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Frank Jessen
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H-Erich Wichmann
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Kevin Morgan
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Alison M Goate
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Bruno Vellas
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Emma Vardy
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Susanne Moebus
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Karl-Heinz Jöckel
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Martin Dichgans
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Norman Klopp
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James Turton
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Jenny Lord
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Kristelle Brown
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Christopher Medway
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Markus M Nöthen
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Per Hoffmann
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Antonio Daniele
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Anthony Bayer
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John Gallacher
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Hendrik van Den Bussche
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Carol Brayne
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Steffi Riedel-Heller
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John F Powell
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Ammar Al-Chalabi
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Christopher E Shaw
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Iwona Kloszewska
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Pau Pastor
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Monica Diez-Fairen
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Aoibhinn Lynch
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Brian Lawlor
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Michael Gill
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Eliecer Coto
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Victoria Alvarez
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Andrew B Singleton
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John Collinge
,
Simon Mead
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Natalie Ryan
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Benedetta Nacmias
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Sara Ortega-Cubero
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Eloy Rodriguez-Rodriguez
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Pascual Sanchez-Juan
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Jacob Shofany
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Nerisa Banaj
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Valentina Ciullo
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Eleonora Sacchinelli
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Robert Clarke
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a David Smith
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Donald Warden
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Yoav Ben-Shlomo
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Chiara Cupidi
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Raffaele Giovanni Maletta
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Amalia Cecilia Bruni
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Maura Gallo
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Denise Harold
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Roberta Cecchetti
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Patrizia Mecocci
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Virginia Boccardi
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Nick Warner
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Gordon Wilcock
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Panagiotis Deloukas
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Rhian Gwilliam
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Résumé
Abstract Objective Genome‐wide association studies ( GWAS ) have identified over 30 susceptibility loci associated with Alzheimer's disease ( AD ). Using AD GWAS data from the International Genomics of Alzheimer's Project ( IGAP ), Polygenic Risk Score ( PRS ) was successfully applied to predict life time risk of AD development. A recently introduced Polygenic Hazard Score ( PHS ) is able to quantify individuals with age‐specific genetic risk for AD . The aim of this study was to quantify the age‐specific genetic risk for AD with PRS and compare the results generated by PRS with those from PHS . Methods Quantification of individual differences in age‐specific genetic risk for AD identified by the PRS , was performed with Cox Regression on 9903 (2626 cases and 7277 controls) individuals from the Genetic and Environmental Risk in Alzheimer's Disease consortium ( GERAD ). Polygenic Hazard Scores were generated for the same individuals. The age‐specific genetic risk for AD identified by the PRS was compared with that generated by the PHS . This was repeated using varying SNP s P ‐value thresholds for disease association. Results Polygenic Risk Score significantly predicted the risk associated with age at AD onset when SNP s were preselected for association to AD at P ≤ 0.001. The strongest effect ( B = 0.28, SE = 0.04, P = 2.5 × 10 −12 ) was observed for PRS based upon genome‐wide significant SNP s ( P ≤ 5 × 10 −8 ). The strength of association was weaker with less stringent SNP selection thresholds. Interpretation Both PRS and PHS can be used to predict an age‐specific risk for developing AD . The PHS approach uses SNP effect sizes derived with the Cox Proportional Hazard Regression model. When SNP s were selected based upon AD GWAS case/control P ≤ 10 −3 , we found no advantage of using SNP effects sizes calculated with the Cox Proportional Hazard Regression model in our study. When SNP s are selected for association with AD risk at P > 10 −3 , the age‐specific risk prediction results are not significant for either PRS or PHS . However PHS could be more advantageous than PRS of age specific AD risk predictions when SNP s are prioritized for association with AD age at onset (i.e., powerful Cox Regression GWAS study).
Domaines
Médecine humaine et pathologie
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Ann Clin Transl Neurol - 2019 - Leonenko - Polygenic risk and hazard scores for Alzheimer s disease prediction.pdf (432.96 Ko)
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